Στη Φολέγανδρο έφθασαν κατά καιρούς Λέλεγες, Κάρες, Φοίνικες, Δωριείς και Ιωνες. Διάφορες επιγραφές που βρέθηκαν ενισχύουν την υπόθεση ότι οι κάτοικοί του ήταν μάλλον Δωρικής καταγωγής. Τον 5ο αιώνα π.Χ συμμετείχε στη συμμαχία που ίδρυσαν οι Αθηναίοι μετά το τέλος των Περσικών πολέμων. Σε μια επιγραφή σημειώνεται ότι η Φολέγανδρος ως υποτελές νησί πλήρωνε το 425 π.Χ φόρο στους Αθηναίους. Οπως μαρτυρούν οι πηγές, εδώ λατρεύονταν η Αρτεμις η Σελασφόρος και ο Απόλλωνας ο Προστατήριος.
Μετά τη νίκη του Φιλίππου επί των Αθηναίων στη Χαιρώνεια το 338 π.Χ, η Φολέγανδρος μαζί με τα υπόλοιπα κυκλαδίτικα νησιά πέρασε στην εξουσία των Μακεδόνων και αργότερα των Πτολεμαίων, των διαδόχων του Μεγάλου Αλεξάνδρου. Κατά τη ρωμαϊκή εποχή έγινε τόπος εξορίας. Μετά την Δ’ Σταυροφορία το 1204 και τη διανομή της βυζαντινής αυτοκρατορίας από τους Φράγκους, βρέθηκε στην κυριαρχία των Βενετών, συναριθμούμενη στο δουκάτο της Νάξου με επικεφαλής τον Μάρκο Σανούδο, ανιψιό του δόγη της Βενετίας Ερρίκου Δάνδολου. Το 1269 ο Φράγκος ιππότης Λικάριος ανέλαβε την αρχηγία του βυζαντινού στόλου και ανακατέλαβε μερικά νησιά των Κυκλάδων, μεταξύ των οποίων και τη Φολέγανδρο.
Το 1307, ύστερα από τη συνθήκη ειρήνης των Βυζαντινών με τους Ενετούς, το νησί περιήλθε στην εξουσία του Ισπανού ιππότη Γιαννούλη Ντακορώνια. Το 1464 η Φολέγανδρος αποδόθηκε στον οίκο των Γκοτσαντίνι (Gozzadini) και παρέμεινε μέχρι το 1617, όταν πια κατελήφθη οριστικά από τους Οθωμανούς. Σημειώνεται ότι είχε περάσει στα χέρια τους από το 1566 μαζί με τις υπόλοιπες Κυκλάδες, και οι κάτοικοι πλήρωναν φόρο υποτέλειας. Σύμφωνα, μάλιστα, με τις πηγές, το 1664 το νησί εκκλησιαστικά υπαγόταν στην Αρχιεπισκοπή της Σίφνου. Στους ναυτικούς χάρτες της εποχής φέρει το όνομα Πολυκάνδρο.
Το 1715, ο Τζανούμ Χότζας, αρχιναύαρχος του οθωμανικού στόλου, εφαρμόζοντας αντίποινα για τους πειρατές που έβρισκαν καταφύγιο στο νησί, το λεηλάτησε και πήρε 925 Φολεγανδρίτες ως αιχμαλώτους. Τότε φαίνεται πως εποικίστηκε από Σιφνίους, Κρητικούς και ανθρώπους που ήρθαν από άλλα μέρη, με αποτέλεσμα να ανακάμψει.
Κατά τη διάρκεια του Ρωσοτουρκικού πολέμου βρέθηκε στην κατοχή των Ρώσων (1770-1774) και κατόπιν επανήλθε με τη συνθήκη του Κιουτσούκ Καϊναρτζή στην κυριαρχία των Τούρκων. Μετά την Επανάσταση του 1821, η Φολέγανδρος συμπεριλήφθηκε το 1830 μαζί με τις υπόλοιπες Κυκλάδες στα όρια του νεοσύστατου ελληνικού κράτους. Κατά την περίοδο του μεσοπολέμου και στη διάρκεια της Δικτατορίας στην Ελλάδα (1967-1974) στη Φολέγανδρο εγκαταστάθηκαν πολιτικοί εξόριστοι.