Οι αρχαιολογικές μαρτυρίες για τους Προϊστορικούς χρόνους στο νησί της Χάλκης περιορίζονται σε επιφανειακά ευρήματα στην Τραχεία και στον Πόνταμο που περιλαμβάνουν όστρακα από αγγεία και οψιανό. Στα δυτικά του σημερινού Χωριού που βρισκόταν ο ομώνυμος μεσαιωνικός οικισμός, υπάρχουν τα ίχνη του αρχαίου οικισμού της Χάλκης με την οχυρωμένη ακρόπολη.
Η Χάλκη αναφέρεται πρώτη φορά στους ιστορικούς χρόνους σαν μέλος της Α’ Αθηναϊκής Συμμαχίας καταβάλλοντας όπως τα άλλα νησιά συμμαχικό φόρο. Σύμφωνα πάντα με τον Θουκυδίδη πήρε μέρος στον Πελοποννησιακό Πόλεμο (412 π.Χ.), προσφέροντας ασφαλές καταφύγιο για τον ελλιμενισμό του στόλου της Αθήνας, όταν εκείνος εκστράτευσε εναντίον της Ρόδου που είχε συμμαχήσει με τους Σπαρτιάτες. Η Χάλκη τον 4ο αιώνα π.Χ. έζησε χρόνια ανεξαρτησίας και ακμής, διατηρώντας σχέσεις με την Αθήνα, τη Ρόδο και τη Θάσο. Στην ελληνιστική περίοδο, όπως κατέγραψε ο Θεόφραστος, βρέθηκε κάτω από την επιρροή της θαλασσοκράτειρας Ρόδου. Το νησί συναριθμείται κατά τον 3ο αιώνα π.Χ. στους δήμους της Καμείρου, και άρχοντές του συγκαταλέγονταν στους καταλόγους της πόλης. Η μοίρα της την εποχή αυτή ταυτίστηκε με εκείνη της Ρόδου, αφού διέθετε το ασφαλές λιμάνι του Εμπορειού, και είχε σημαντική στρατηγική θέση σε ένα οργανωμένο δίκτυο ναυτικών παρατηρητήριων που εξασφάλιζαν την τον ακίνδυνο διάπλου των ροδιακών πλοίων. Η στενή σχέση με την Ρόδο συνεχίστηκε και κατά την ρωμαιοκρατία όπως μαρτυρεί μια τιμητική επιγραφή για έναν «ιεροποιό» από την Χάλκη, που φρόντιζε για τις τελετές και τις θυσίες, και η οποία βρέθηκε στην Κάμειρο.
Η αρχαιολογική έρευνα εντόπισε παλαιοχριστιανικό ναό στο σημείο που σήμερα βρίσκεται ο μεσαιωνικός ναός του Αγίου Νικολάου στο Κάστρο. Επίσης βρέθηκε ένα σπάραγμα από ψηφιδωτό δάπεδο κοντά στον ναό του Αγίου Νικολάου στο Εμπορειό. Όλα τα στοιχεία συγκλίνουν στην πρώιμη διάδοση του Χριστιανισμού στο νησί, πιθανόν κατά τον 3ο αιώνα. Πάντως η Χάλκη ανέκαθεν τιμούσε σαν προστάτη της τον Άγιο Νικόλα, και σύμφωνα με μια τοπική παράδοση που διέσωσε τον 15ο αιώνα ο περιηγητής Buedelmonti, ο Αϊ Νικόλας κήρυξε στο νησί το Ευαγγέλιο του Χριστού.
Διοικητικά η Χάλκη τους βυζαντινούς χρόνους αρχικά ανήκε στην Επαρχία των Νήσων, και αργότερα από τον 7ο αιώνα στο Θέμα των Κυβηραιωτών. Κατά τον 9ο αιώνα μαζί με τα γειτονικά νησιά δέχθηκε αραβικές πειρατικές επιδρομές που ανάγκασαν τους λιγοστούς κατοίκους είτε να εγκαταλείψουν το νησί, είτε να αποτραβηχτούν στην ενδοχώρα του. Τα ασκηταριά με τις τοιχογραφίες στην απόκρημνη βορειοανατολική πλευρά χρονολογούνται από εκείνη την εποχή. Η μόνιμη απειλή των πειρατών ανάγκασε τους Χαλκίτες να κατοικήσουν στις «κύφες», τα πετρόχτιστα μικρά σπιτάκια στην ενδοχλκη﷽﷽﷽﷽﷽﷽﷽.ώρα.
Η ιστορία του νησιού κάτω από την εξουσία των Ιωαννιτών ιπποτών (1309-1522) αντανακλάται στις τοιχογραφίες διαφόρων ναών της εποχής εκείνης, με χαρακτηριστικό τον αγιογραφικό διάκοσμο της Παναγίας Οδηγήτριας στα Κοίλα. Μετά την άλωση της Πόλης η Χάλκη δέχθηκε επώδυνα πειρατικά πλήγματα από οθωμανούς πειρατές που ανάγκασαν τους κατοίκους με εντολή των Ιωαννιτών το 1474 και 1479 να την εγκαταλείψουν. Το εντοιχισμένο στο Κάστρο οικόσημο του Μεγάλου Μάγιστρου Pierre d’ Aubusson μαρτυρεί την ανακατασκευή του ανάμεσα στα 1476 και 1480. Η εποχή της πρώιμης τουρκοκρατίας παραμένει σκοτεινή εξαιτίας της έλλειψης ιστορικών πηγών. Πάντως η Χάλκη τον 17ο αιώνα φαίνεται να ανακάμπτει πληθυσμιακά όπως μαρτυρείται από την ανέγερση του ευρύχωρου ναού της Παναγίας στο Χωριό. Ο οικισμός αυτός κάτω από το Κάστρο συγκεντρώνει τους κατοίκους του νησιού κατά τον 18ο αιώνα.
Το νησί κατά τον 19ο αιώνα γνώρισε περίοδο μεγάλης ακμής με τη δημιουργία του καινούριου οικισμού του Εμπορειού ή (Ν)ημπορειού με τα δίπατα πετρόχτιστα σπίτια του. Οι Χαλκίτες στην πλειοψηφία τους ασχολούνταν με τη ναυτιλία και την προσοδοφόρο σπογγαλιεία χρησιμοποιώντας αποκλειστικά σκάφανδρο. Ο πλούτος που εισέρεε στο νησί αποτυπώνεται στα τάματα των νεόκτιστων ναών από τους μηχανικούς και «εκκινητές» των σπογγαλιευτικών μηχανών. Η πορεία όμως αυτή ανακόπηκε όταν η Οθωμανική αυτοκρατορία απαγόρευσε τη χρήση των σκαφάνδρων για την αλιεία των σπόγγων εξαιτίας της υπερεκμετάλλευσης των βυθών. Πάντως στο νησί το 1912, όταν καταλήφθηκε από τους Ιταλούς, κατοικούσαν 3215 ψυχές -ο μεγαλύτερος πληθυσμός που γνώρισε ποτέ η Χάλκη. Ακολούθησαν αλλεπάλληλα μεταναστευτικά ρεύματα που ενισχύθηκαν εξαιτίας της πολιτικής εξιταλισμού του νησιού από το φασιστικό καθεστώς του Μουσολίνι. Μετά τον πόλεμο και την ενσωμάτωση το 1948 του νησιού στην Ελλάδα, πολλοί από τους 768 κατοίκους που απέμειναν έφυγαν για τη Ρόδο, την Αθήνα αλλά και την Αμερική.
Την δεκαετία του 1980 το νησί ανακηρύχτηκε «Νησί ειρήνης και φιλίας» και ένα πρόγραμμα ήπιας τουριστικής ανάπτυξης οδήγησε στην αποκατάσταση των πέτρινων σπιτιών του Εμπορειού, την δημιουργία υποδομών και την ανάδειξη της παραδοσιακής αρχιτεκτονικής του οικισμού.