Τα αρχαιολογικά ευρήματα πιστοποιούν ανθρώπινη εγκατάσταση από την 4η χιλιετία π.Χ στους οργανωμένους οικισμούς του Στρόφιλλα στα δυτικά και του Μικρογιαλίου στα βορειοανατολικά του νησιού. Από το 3000-1600 π.Χ. χρονολογείται ο οικισμός της Πλάκας με την φυσική του οχύρωση. Οχυρές εγκαταστάσεις από τη Μυκηναϊκή περίοδο έχουν επισημανθεί στον Αγιο Νικόλαο, την Παλαιόπολη και το Κόρθι. Κατά τη Γεωμετρική περίοδο η Ανδρος αποτελούσε γέφυρα ανάμεσα στην ηπειρωτική Ελλάδα και τα νησιά, με οχυρωμένους οικισμούς στη δυτική ακτή του νησιού τη Ζαγορά και την Υψηλή Απρόβατο. Από τους Αρχαϊκούς χρόνους μέχρι την Ελληνιστική εποχή η Παλαιόπολη με την ακρόπολη και την κυρίως πόλη της έγινε το πολιτικό κέντρο του νησιού. Τα ευρήματα δείχνουν ότι η ζωή της συνεχίστηκε μέχρι τον 5ο μ.Χ. αιώνα. Εκεί βρέθηκε και ο Ερμής της Ανδρου, ένα αντίγραφο του Ερμή του Πραξιτέλη που χρονολογείται στην Ελληνιστική εποχή.
Η Ανδρος γύρω στα 650 π.Χ. ίδρυσε αποικίες στις ακτές της Χαλκιδικής και τον Στρυμωνικό κόλπο. Αυτές ήταν η Ακανθος, η Σάνη, η Αργιλλος και η Στάγειρος, η γνωστή γενέτειρα πόλη του Αριστοτέλη. Σύμφωνα με τον Ηρόδοτο, οι Ανδριώτες μαζί με τους άλλους νησιώτες έδωσαν «γήν και ύδωρ» στους Πέρσες του Δαρείου. Μετά τη ναυμαχία της Σαλαμίνας (480 π.Χ) ήρθε ο Θεμιστοκλής στο νησί με τον αθηναϊκό στόλο απαιτώντας χρήματα από τους Ανδριώτες. Οταν αυτοί αρνήθηκαν, τους είπε ότι έχει μαζί του δυο μεγάλους θεούς: την «Πειθώ» και τη «Βία». Οι κάτοικοι της Ανδρου ανταπάντησαν ότι το μικρό νησί τους έχει δυο κακούς θεούς που δεν την εγκαταλείπουν ποτέ, την «Πενία» και την «Αμηχανία». Ο Θεμιστοκλής μπροστά στην πεισματώδη άρνηση και την αντίσταση που βρήκε από τους κατοίκους της Άνδρου αναγκάστηκε να αποχωρήσει άπρακτος.
Παρά το ότι οι σχέσεις της Αθήνας και της Ανδρου ήταν πάντα τεταμένες το νησί συμμετείχε το 476 π.Χ στην Α΄ Αθηναϊκή Συμμαχία και βρέθηκε στο πλευρό των Αθηναίων κατά τον Πελοποννησιακό Πόλεμο. Το 450 π.Χ. πλήρωνε αρχικά φόρο 12 τάλαντα και αργότερα 15. Το 444 π.Χ., 250 Αθηναίοι κληρούχοι εγκαταστάθηκαν στο νησί. Οταν κατά τη διάρκεια του Πελοποννησιακού πολέμου (409-408 π.Χ.) η Ανδρος αποστάτησε από τους Αθηναίους και τάχθηκε στο πλευρό των Σπαρτιατών, δέχθηκε την ανεπιτυχή επίθεση του Αλκιβιάδη με 100 πλοία, 1500 οπλίτες και 150 ιππείς. Η κυριαρχία της Σπάρτης στο νησί τερματίστηκε το 393 π.Χ., όταν ο Κόνων και ο φαρνάβαζος συνέτριψαν τον σπαρτιατικό στόλο στη Κνίδο της Μικράς Ασίας.
Μετά τη μάχη στην Χαιρώνεια (338 π.Χ.) το νησί βρέθηκε υπό την κυριαρχία των Μακεδόνων και κατά την εποχή των διαδόχων του Μεγάλου Αλεξάνδρου περιήλθε στο βασίλειο των Πτολεμαίων της Αιγύπτου. Το 199 π.Χ., ύστερα από επίθεση, παραδόθηκε στους Ρωμαίους που είχαν ενωθεί με τον στόλο του βασιλιά της Περγάμου, Αττάλου. Οι κάτοικοι ύστερα από τη λαφυραγωγία του νησιού αναγκάστηκαν να εκπατριστούν και να καταφύγουν στο Δήλιον, το σημερινό Δήλεσι της Βοιωτίας. Επανέκαμψαν λίγο αργότερα, σε οικτρή κατάσταση, όταν το νησί δόθηκε στους βασιλείς της Περγάμου. Το 133 π.Χ. ο τελευταίος βασιλιάς Ατταλος Γ’ το κληροδότησε στη Ρώμη.
Επί εποχής του Μεγάλου Κωνσταντίνου ήταν μέρος της Επαρχίας των Νήσων, με πρωτεύουσα τη Ρόδο, και υπαγόταν στη διοίκηση της Ασίας. Κατά τον 6ο αιώνα ανήκε στο Θέμα του Αιγαίου που περιλάμβανε τις Κυκλάδες, τις Σποράδες, τη Μυτιλήνη, τη Λήμνο, τη Χιο, και είχε πρωτεύουσα τη Σάμο. Η ανακάλυψη παλαιοχριστιανικών βασιλικών με ψηφιδωτά στην Παλαιόπολη δείχνει την ακμή του νησιού στους δρόμους του εμπορίου ανάμεσα στην ηπειρωτική και νησιωτική Ελλάδα. Μετά την κατάληψη της Κρήτης από τους Αραβες (826), φαίνεται ότι έζησε το τρόμο των πειρατικών επιθέσεων των Σαρακηνών. Ιδιαίτερη ακμή γνώρισε η Ανδρος κατά τον 11ο -12ο αιώνα όταν στο νησί αναπτύχθηκε η μεταξουργία. Τα υφάσματα που παράγονταν στο νησί ήταν γνωστά με την ονομασία «εξάμιτα» (xamita) και «ζεντάτα» (zendata) και ήταν αραχνοΰφαντα μεταξωτά, περιζήτητα στις αγορές της Δύσης.
Με την ίδρυση το 1207 του Δουκάτου του Αιγαίου από τον Μάρκο Σανούδο, η Ανδρος παραχωρήθηκε έναντι φόρου υποτέλειας στην εξουσία του Μαρίνου Δάνδολου, ανεψιού του συνονόματου Δόγη της Βενετίας. Μετά το θάνατό του τελευταίου περιήλθε στον Αγγελο Σανούδο. Αυτός έδωσε το μισό της βαρονίας στη χήρα του Δάνδολου Ιελίζα, και το άλλο μισό στον Ιερεμία Γκίζι, ο οποίος χάρη στην πανουργία του έγινε σύντομα κύριος όλου του νησιού. Υστερα από ανεπιτυχή διεκδίκηση της Ανδρου από τον φεουδάρχη της Αστυπάλαιας, Ιάκωβο Κουϊρίνι, κατέληξε στον Μάρκο Β’ Σανούδο. Το 1384 παραχωρήθηκε από τον δούκα της Νάξου Φραγκίσκο Κρίσπι στον κουνιάδο του Πέτρο Ζένο. Η εξουσία της οικογένειάς του τερματίστηκε το 1437, όταν η Βενετία κατέλαβε το νησί και εγκατέστησε αρμοστές. Αργότερα ήρθε η σειρά του οίκου Σομμαρίπα να κυβερνήσει σε μια περίοδο λεηλασιών και εξανδραποδισμού των κατοίκων από τον τουρκικό στόλο.
Την εποχή της Φραγκοκρατίας εγκαταστάθηκαν στην Ανδρο Αρβανίτες από τη γειτονική Κάρυστο. Ο εποικισμός τους χρονολογείται στον 15ο αιώνα, και ευνοήθηκε από τους φεουδάρχες του νησιού στις τότε αραιοκατοικημένες βόρειες περιοχές, στο Γαύριο, στην Αρνη και στη Βουρκωτή.
Το 1537 το νησί παραδόθηκε αμαχητί στον Χαϊρεντίν Μπαρμπαρόσα και ύστερα από ένα σύντομο διάστημα υποτελούς κατοχής του από τους Σομμαρίπα, παραχωρήθηκε μεταξύ 1566-1579 στον Εβραίο Ιωσήφ Νάζι που είχε τον τίτλο «Δουξ της Νάξου και Κύριος της Ανδρου». Αργότερα η Ανδρος διοικητικά αποτέλεσε «σαντζάκι» με επικεφαλής Τούρκο, ή χριστιανό μπέη. Στα μέσα του 18ου αιώνα παραχωρήθηκε ως «μαλικανές» στη Βαλιδέ Σουλτάνα (μητέρα του ηγεμονεύοντα σουλτάνου) και αργότερα το 1778 στην αδελφή του Σελήμ Γ’ Σάχ Σουλτάνα. Γενικά κατά τη διάρκεια της τουρκοκρατίας στην Ανδρο παραχωρήθηκαν διάφορα προνόμια που ενίσχυσαν το θεσμό της αυτοδιοίκησης.
Κατά την περίοδο της οθωμανικής κατάκτησης διαμορφώθηκε μια τάξη αρχόντων που διαδέχτηκε τις παλιές φράγκικες οικογένειες των φεουδαρχών. Αυτή είχε μεγάλη ιδιοκτησία γης και κατείχε αποκλειστικά τα δημόσια αξιώματα όπως αυτά του καντζιλλιέρη και του σύνδικου. Από την άλλη υπήρχε η τάξη των φτωχών δουλοπάροικων γεωργών μαζί με τους ναυτικούς (γεμιτζήδες) και τους εμπόρους που κατοικούσαν στο Κάτω Κάστρο.
Ο Θεόφιλος Καϊρης στις 10 Μαΐου 1821 ύψωσε τη σημαία της Επανάστασης. Οι Ανδριώτες προσέφεραν πολλές υπηρεσίες στον Αγώνα συμμετέχοντες σε μάχες στην Κάρυστο και στην Τριπολιτσά με επικεφαλής τον Δημήτριο Γιαννούλη. Στο νησί βρήκαν καταφύγιο και περίθαλψη τα άτακτα σώματα του Γκριζιώτη και του Βάσου. Ακόμα το στρατιωτικό σώμα με αρχηγό τον Γάλλο φιλέλληνα Κάρολο Φαβιέρο ήρθε εδώ μετά την αποτυχημένη εκστρατεία στην Κάρυστο.
Παράγοντας μεγάλου πλούτου για την Ανδρο έγινε από τα τέλη του 19ου αιώνα μέχρι τις αρχές του 20ού η ανάπτυξη της εμπορικής ναυτιλίας, ερχόμενη δεύτερη μετά τον Πειραιά σε αριθμό και χωρητικότητα πλοίων. Πολλοί Ανδριώτες διακρίθηκαν ως πλοίαρχοι και μηχανικοί στην ελληνική εμπορική ναυτιλία. Το πρώτο ελληνικό υπερωκεάνιο ανήκε στην «Υπερωκεάνιον Ελληνική Ατμοπλοΐαν» που ιδρύθηκε το 1907 με κεφάλαια εφοπλιστών από την Άνδρο.
