Στη Σίκινο εγκαταστάθηκαν Ιωνες, όπως μαρτυρούν οι επιγραφές που βρέθηκαν, ενώ τα διάφορα αρχαιολογικά ευρήματα πιστοποιούν συνεχή ανθρώπινη εγκατάσταση από την μυκηναϊκή εποχή Η Σίκινος ήταν μέλος της Αθηναϊκής Συμμαχίας και ο φόρος που κατέβαλε δεν ξεπερνούσε τις χίλιες αττικές δραχμές. Ηταν μια οργανωμένη πολιτεία και Σόλωνας την ανέφερε συχνά ως παράδειγμα στους Αθηναίους. Στο νησί λατρευόταν ο Απόλλων ο Πύθιος, ο Ερμής ο Αγοραίος και ο Διόνυσος ο Σαβάζιος.
Την εποχή της ρωμαϊκής κατάκτησης φιλοξενούσε εξόριστους. Περιήλθε στην κυριαρχία των Φράγκων (1207-1262) και απετέλεσε μέρος του Δουκάτου της Νάξου. Οι βυζαντινοί ανακατέλαβαν το νησί το 1262, και το 1307 μέχρι το 1464 βρέθηκε κάτω από την εξουσία αρχικά του ισπανικού οίκου Ντακορώνια. Την εποχή της Φραγκοκρατίας ονομαζόταν και Σίκανδρος, λέξη που αποτελεί, μάλλον, παραφθαρμένο τύπο του Σίκινος.
Οπως και τα γειτονικά νησιά την κατέλαβε το 1537 ο περίφημος Χαϊρεδδίν Μπαρμπαρόσα, και έγινε φόρου υποτελής στον Σουλτάνο. Την εποχή εκείνη βρέθηκε υπό την κυριαρχία του οίκου Γκοζαντίνι που έμεινε στο νησί μέχρι το 1617. Η οθωμανική κατάκτηση της Σικίνου διακόπηκε κατά την περίοδο των Ορλοφικών, όταν την κατέλαβε ο ρωσικός στόλος (1770-1774). Από το 1700 μέχρι την εποχή της Επανάστασης του 1821 στο νησί υπήρχε γαλλικό προξενείο. Κατά τον Β’ Παγκόσμιο πόλεμο, από το 1941 μέχρι το 1943 εγκαταστάθηκε στη Σίκινο ιταλική διοίκηση. Μετά τη συνθηκολόγηση της Ιταλίας σειρά είχαν οι Γερμανοί, που την εγκατέλειψαν με την απελευθέρωση το 1944.