Η Κάσος κατά τους προϊστορικούς χρόνους γνώρισε μεγάλη ακμή εξαιτίας της γεωγραφικής της θέσης, αποτελώντας έναν σημαντικό ναυτικό σταθμό για τους πλόες ανάμεσα στην βόρεια Αφρική και τον Εύξεινο Πόντο. Φαίνεται επίσης ότι διαδραμάτισε σημαντικό ρόλο σαν ένας ενδιάμεσος σταθμός για τις μετακινήσεις από την Φοινίκη και τη δυτική Ανατολία προς την Κρήτη. Η ιστορική της πορεία συνδέθηκε με την Κάρπαθο και την Κρήτη, και έγινε το αναγκαίο πέρασμα αγαθών και ανθρώπων ανάμεσα στις νοτιοανατολικές ακτές της Μικράς Ασίας και τη Κρήτη. Οι Μινωίτες θαλασσοπόροι στα ταξίδια τους προς την Ανατολή ελλιμενίζονταν στη νοτιοδυτική περιοχή της Κάσου, στον υπήνεμο κόλπο του Χελάτρου, όπου και ίδρυσαν «εμπορείο». Τα ευρήματα λίθινων εργαλείων και κεραμικών στην περιοχή αυτή από την Μέση και Ύστερη εποχή του Χαλκού (16ος-15ος αιώνας π.Χ), μαρτυρούν την παρουσία τους. Το ίδιο φυσικό λιμάνι σύμφωνα με τους αρχαιολόγους αξιοποίησαν και οι Μυκηναίοι. Την εποχή εκείνη, ή στην ελληνιστική, κτίστηκαν και τα «πελασγικά τείχη» που κλείνουν το άνοιγμα του σπηλαίου στην Ελληνοκαμάρα στην Αγία Μαρίνα, που απετέλεσαν αργότερα το καταφύγιο των νησιωτών στις επικίνδυνες εποχές της πειρατείας. Στην ιστορική εποχή κατέπλευσαν εκεί οι Δωριείς, και ίσως το τοπωνύμιο Άργος να συνδέεται την παρουσία τους στη Κάσο. Η οχυρωμένη μυκηναϊκή στο Πόλι έγινε το οικιστικό κέντρο της πόλης-κράτους του νησιού μέχρι τουλάχιστον την εποχή της ύστερης αρχαιότητας. Ύστερα από τους Περσικούς πολέμους η Κάσος περιλαμβάνεται στον κατάλογο των πόλεων που συμμετείχαν στην Α’ Αθηναϊκή Συμμαχία, καταβάλλοντας φόρο 1000 αττικών δραχμών. Κατά τον 2ο αιώνα π.Χ. το νησί αναγκαστικά βρέθηκε κάτω από την κυριαρχία του πανίσχυρου τότε κράτους των Ροδίων, και αργότερα πέρασε στην εξουσία των Ρωμαίων.
Η ιστορία της Κάσου κατά τους παλαιοχριστιανικούς χρόνους τεκμηριώθηκε από το ανασκαφικό έργο το 1995 του καθηγητή Ιωάννη Βολονάκη, που εντόπισε 3 τρίκλιτες βασιλικές του 5ου -6ου αιώνα, στην περιοχή του Ημπορειού. Στα θεμέλια του ναού της Παναγίας του Ημπορειού βρέθηκε το μωσαϊκό δάπεδο μιας βασιλικής, ενώ σε κοντινή απόσταση, ένα καλοδιατηρημένο βαπτιστήριο. Τα χρόνια του Βυζαντίου η Κάσος, λόγω της γεωγραφικής της γειτνίασης, ανήκε διοικητικά στο Θέμα της Κρήτης. Μετά την Δ’ Σταυροφορία και τον διαμελισμό των εδαφών της «Ρωμανίας» περιήλθε το 1207 έως το 1287 στην εξουσία της Γαληνοτάτης Δημοκρατίας της Βενετίας. Στη συνέχεια μαζί με την Κάρπαθο γνώρισε την κυριαρχία των αδελφών Moresco από την Γένοβα, για να επανέλθει το 1306 ξανά στα χέρια του κρητοβενετσιάνου Andrea Cornaro.
Η Κάσος το 1537 περιήλθε στους Οθωμανούς, αλλά η ενδημική πληγή της πειρατείας τα χρόνια εκείνα οδήγησε, σύμφωνα με τις μαρτυρίες των περιηγητών, στην ερήμωση του νησιού. Όταν εποικίστηκε ξανά, διοικητικά ανήκε στο σαντζάκι της Ρόδου κάτω από την διοίκηση του καπουδάν πασά. Απόλαυσε ένα καθεστώς προνομίων που αφορούσαν την αυτοδιοίκηση του νησιού από τοπική δημογεροντία, απαλλαγή από το παιδομάζωμα και καταβολή ετήσιου κατ’ αποκοπή φόρου. Από την εποχή των ναπολεόντειων πολέμων οι Κάσιοι άρχισαν συστηματικά να δραστηριοποιούνται στο τομέα της ναυτιλίας. Τα πλοία τους έκαναν διαμετακομιστικό εμπόριο στα λιμάνια της Μαύρης Θάλασσας, του Αιγαίου και της βόρειας Αφρικής, αλλά και κάποια ασκούσαν την επικερδή πειρατεία. Η ακμή του νησιού στην αρχή της επανάστασης του 1821 αντανακλάται, σύμφωνα με τις ιστορικές πηγές, στα 40 κασιώτικα καράβια συνολικής χωρητικότητας 15000 τόνων, με πληρώματα 2000 ανδρών και εξοπλισμένα με 480 κανόνια. Κατά τη διάρκεια του Αγώνα το νησί διέθεσε 47 ιστιοφόρα. Οι Κασιώτες ήταν περήφανοι για το πλοίο τους «Θεμιστοκλής» που έγινε η ναυαρχίδα του Ανδρέα Μιαούλη. Ο στόλος της Κάσου ήταν το φόβητρο των τούρκικων καραβιών που αναγκάστηκαν να πλέουν με την συνοδεία πολεμικών πλοίων. Μορφή των χρόνων εκείνων αναδείχθηκε ο αυτοδημιούργητος καπετάνιος Ν. Γιούλος ή Μπουρέκας. Οι Κάσιοι επίσης συνέδραμαν αποτελεσματικά τους επαναστατημένους Κρητικούς, ενώ πρόσφυγες από τα Σφακιά βρήκαν καταφύγιο στο νησί.
Το 1822 τέσσερα πλοία της Κάσου αιχμαλώτισαν δεκατρία τούρκικα μέσα στο λιμάνι της Δαμιέττης, αποκομίζοντας πλούσια λάφυρα. Στις 14 Μαΐου 1824 επιτέθηκε στη Κάσο μια αρμάδα του τουρκοαιγυπτιακού στόλου με επικεφαλής τον Ισμαήλ Γιβραλτάρ. Οι Κάσιοι ζήτησαν ενισχύσεις από την επαναστατική ελληνική κυβέρνηση, αλλά εκείνη ολιγώρησε να ανταποκριθεί. Τη νύχτα της 26ης Μαΐου αποβιβάστηκε ισχυρή δύναμη Αλβανών με επικεφαλής τον Χουσεΐν Μπέη Μπότα. Παρά την ηρωική αντίσταση των κατοίκων, το νησί καταλήφθηκε, και ακολούθησε η σφαγή και ο εξανδραποδισμός των γυναικόπαιδων. Το δημοτικό τραγούδι αποτύπωσε τη φρίκη της καταστροφής του: «…Μάνα κλαμός και βουγγητός εις το νησί της Κάσος/ Η μάνα κλαίει το παιδί και το παιδί τη μάνα….». Οι επιζήσαντες από το ολοκαύτωμα αναζήτησαν καταφύγιο στη Μήλο, τη Νάξο, την Αμοργό και τη Σύρο. Άρχισαν να επιστρέφουν στο νησί τους γύρω στα 1841 όταν επικράτησε ειρήνη ανάμεσα στο ελληνικό κράτος και την Υψηλή Πύλη.
Με το Πρωτόκολλο του Λονδίνου (1830) που καθόριζε τα σύνορα του νεοσύστατου ελληνικού κράτους, η Κάσος περιήλθε ξανά μέσα στα όρια της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας διατηρώντας τα προνόμια τοπικής αυτοδιοίκησης και κατ’ αποκοπήν φορολογίας. Μετά το 1860 πολλοί Κάσιοι μετανάστευσαν στην Αίγυπτο για απασχοληθούν στα έργα της διάνοιξης της διώρυγας του Σουέζ, στην οποία αργότερα έκαναν τους πλοηγούς. Ακμαίες παροικίες των ξενιτεμένων από το νησί δημιουργήθηκαν στο Πόρτ Σάιντ και στο Timsah της Ισμαηλίας. Από την Αίγυπτο ξεκίνησαν και διακρίθηκαν σπουδαίοι επιστήμονες όπως ο γιατρός Κ.Ν.Φραγκούλης, ο νομομαθής Μάρκος Μαλλιαράκης, ο γιατρός Γ.Μαυρής κ.ά Από την Κάσο κατάγονταν και οι εφοπλιστές Μηνάς Ρεθύμνης και ο Μανώλης Κουλουκουντής.
Η περίοδος της ιταλοκρατίας στο νησί ξεκίνησε στις 12 Μαΐου 1912, ενώ το σύστημα της εκλεγμένης τοπικής δημογεροντίας διατηρήθηκε μέχρι το 1930 όταν οι Ιταλοί άρχισαν να εφαρμόζουν τη γενικότερη πολιτική εξιταλισμού των Δωδεκανήσων. Τα σοβαρά προβλήματα που δημιούργησε ο Β’ Παγκόσμιος πόλεμος στην ναυτιλία και τη σπογγαλιεία της Κάσου, ανάγκασε πολλούς κατοίκους να φύγουν για την Ελλάδα, την Αίγυπτο και την Αμερική. Την συνθηκολόγηση των Ιταλών το 1943, ακολούθησε η κατοχή του νησιού από τους Γερμανούς. Στις 7 Μαρτίου 1948 υψώθηκε επίσημα η ελληνική σημαία στην Κάσο.
