Οι αρχαιολόγοι υποστηρίζουν ότι στη βορειοανατολική ακτή της Κύθνου κοντά στα Λουτρά, βρισκόταν η παλαιότερη ανθρώπινη εγκατάσταση των Κυκλάδων. Η θέση αυτή χρονολογείται στη Υστερη Μεσολιθική περίοδο (8500-6500 π.Χ.). Ευρήματα της Πρωτοκυκλαδικής περιόδου (3η χιλιετία π.Χ.) εντοπίστηκαν στη θέση Σκουριές.
Μια επιγραφή στο βάθρο του αγάλματος του Διός στην Ολυμπία μαρτυρεί τη συμμετοχή των Κυθνίων το 480 π.Χ. στη ναυμαχία της Σαλαμίνας, με μια τριήρη και μια πεντηκόντορο. Σύμφωνα και πάλι με τον Ηρόδοτο, στα νερά του νησιού ναυλοχούσαν τα πλοία της Πάρου περιμένοντας την έκβαση της ναυμαχίας. Κατά την εποχή του πελοποννησιακού πολέμου, η Κύθνος βρέθηκε στο πλευρό των Αθηναίων στην ναυμαχία στους Αιγός Ποταμούς μεταξύ των Αθηναίων και των Σπαρτιατών το 405 π.Χ., που οδήγησε στη συντριπτική ήττα των πρώτων. Σ’ αυτή τη μάχη έχουμε την καταγεγραμμένη συμμετοχή ναυτών από το νησί ανάμεσα στο πλήρωμα του Κόνωνα. Φαίνεται πως οι στενές σχέσεις της Κύθνου με την Αθήνα διατηρήθηκαν μέχρι τα τέλη του 5ου αιώνα π.Χ. Στο ιερό της Δήμητρας στην Ελευσίνα έχουν βρεθεί επιγραφές που αναφέρονται σε κάποιο ποσό το οποίο πλήρωνε το «Κοινό των Κυθνίων», καθώς και στην κατοχή κάποιου τεμένους στο νησί της Κύθνου που του απέφερε έσοδα.
Σύμφωνα με τον Πλίνιο, η Κύθνος κατά την αρχαιότητα φημιζόταν για το εκλεκτό τυρί της η καλή γεύση του οποίου οφειλόταν σε κάποιο βότανο που φύονταν εκεί. Το 378 π.Χ., την εποχή της ακμής των Μακεδόνων, το νησί συμμετείχε στη συμμαχία εναντίον της Σπάρτης, γεγονός που προκάλεσε τα δεικτικά σχόλια του Δημοσθένη. Πάντως, σ’ ένα χαμένο έργο του Αριστοτέλη με τίτλο «Κυθνίων Πολιτεία» γίνεται αναφορά στην πολιτική κατάσταση του νησιού. Μαζί με τις υπόλοιπες Κυκλάδες, η Κύθνος το 324 π.Χ., επί εποχής του διαδόχου του Μεγάλου Αλεξάνδρου Αντίγονου του Μονόφθαλμου, μετείχε στο «Κοινό των Νησιωτών» που είχε έδρα τη Δήλο. Μετά το 288 π.Χ. η Κύθνος βρέθηκε στην κυριαρχία των Πτολεμαίων της Αιγύπτου.
Επί ρωμαιοκρατίας ήταν τόπος εξορίας, ενώ φαίνεται ότι χρησιμοποιούνταν οι ιαματικές πηγές στον όρμο των Λουτρών. Οι πηγές αυτές σε μεταγενέστερους χρόνους έγινε η αιτία να ονομαστεί το νησί Θερμιά. Στα πρώτα χριστιανικά χρόνια στο βορειοανατολικό άκρο του συστάθηκε η τότε πρωτεύουσα που είναι γνωστή σήμερα με το όνομα το κάστρο του Κατακέφαλου, ή της Ωριάς. Εκεί μετά την κατάληψη του νησιού από τους Φράγκους, εγκαταστάθηκε η οικογένεια των Γκοτζαντίνι (Gozzadini), η οποία από το 1337 μέχρι το 1617 είχε στην εξουσία της το νησί. Η Κύθνος υπέστη καταστροφές το 1537 κατά την εκστρατεία του Χαϊρρεντίν Μπαρμπαρόσσα στις Κυκλάδες.
Κατά την εποχή της βασιλείας του Οθωνα ένα τραγικό γεγονός έμεινε στην ιστορία ως τα «Κυθνιακά». Οσοι εξεγέρθηκαν στο Ναύπλιο τον Ιανουάριο του 1862 εναντίον του Οθωνα, εξορίστηκαν εδώ -όταν όμως τον Φεβρουάριο, οι αξιωματικοί Λεωτσάκος, Μωραϊτίνης και Σκαρβέλης πήγαν στο νησί για να απελευθερώσουν τους επαναστάτες, καταδιώχτηκαν από το ναυτικό και αναγκάστηκαν να καταφύγουν στον όρμο της Αγίας Ειρήνης, όπου ύστερα από συμπλοκή σκοτώθηκαν από τις δυνάμεις του βασιλιά.
