Οι πρώτοι κάτοικοι της Νισύρου, σύμφωνα με τον Διόδωρο τον Σικελιώτη, ήταν οι Κάρες, ο Ηρακλείδης Θεσσαλός οι Κώοι και οι Ρόδιοι. Ο Όμηρος κατέγραψε επίσης τη συμμετοχή τριάντα καραβιών από τη Νίσυρο στην εκστρατεία εναντίον της Τροίας, υπό την αρχηγία του Φείδιππου και του Άντιφου που ήταν γιοί του Θεσσαλού. Ο Ηρόδοτος σημείωσε τη δωρική καταγωγή των κατοίκων του νησιού που κατέπλευσαν εκεί από την Επίδαυρο.
Οι αρχαιολογικές έρευνες στο γειτονικό Γυαλί πιστοποίησαν την ανθρώπινη παρουσία από την Τελική Νεολιθική περίοδο (4η χιλιετία π.Χ.). Φαίνεται ότι το μικρό νησί κατοικείτο εποχιακά από κατοίκους της Νισύρου που ασχολούνταν με την γεωργία και τη κτηνοτροφία. Τους αρχαϊκούς χρόνους η Νίσυρος γνώρισε μεγάλη ακμή όπως φαίνεται από τα ευρήματα του νεκροταφείου του 7ου αιώνα π.Χ. στη θέση Αϊ Γιάννης, πάνω από το Μανδράκι. Κατά τους μηδικούς πολέμους βρέθηκε κάτω από την εξουσία της βασίλισσας Αρτεμισίας της Αλικαρνασσού που ήταν υποτελής στους Πέρσες. Συμμετείχε στο πλευρό της με πέντε πλοία στη ναυμαχία της Σαλαμίνας (480 π.Χ.), μαζί με την Αλικαρνασσό, την Κω και την Κάλυμνο. Μετά τη νίκη του ελληνικού στόλου, οι φορολογικοί κατάλογοι της Α’ Αθηναϊκής Συμμαχίας κατέγραψαν τη συμμετοχή της Νισύρου στο κοινό ταμείο.
Η πόλη-κράτος της Νισύρου κατά τον 4ο αιώνα γνώρισε ημέρες μεγάλης ευημερίας. Είχε δικό της νόμισμα στο οποίο απεικονιζόταν η τρίαινα και το δελφίνι, τα ιερά σύμβολα του προστάτη του νησιού Ποσειδώνα. Την εποχή εκείνη οικοδομήθηκε το οχυρωματικό τείχος της πόλης στον λόφο νοτιοδυτικά από το Μανδράκι, το γνωστό Παλαιόκαστρο. Σύμφωνα με τους αρχαιολόγους, αποτελεί ένα από τα καλύτερα διατηρημένα δείγματα της οχυρωματικής τέχνης της αρχαιότητας. Τα κυκλώπεια τείχη του προστάτευαν την ακρόπολη και ήταν χτισμένα με μεγάλες μαύρες ηφαιστειογενείς πέτρες. Τα πλούσια κτερίσματα από μελανόμορφα και ερυθρόμορφα αττικά αγγεία τις ταφές της εποχής στο εκείνης στο αρχαϊκό νεκροταφείο του Αϊ Γιάννη μαρτυρούν τη σχέση του νησιού με την Αθήνα.
Σύμφωνα με επιγραφική μαρτυρία του τέλους του 3ου αιώνα π.Χ., η Νίσυρος φαίνεται πως συνδέεται με τον βασιλιά της Μακεδονίας Φίλιππο Ε’. Γύρω στο 200 π.Χ. συνέδεσε την πορεία του με εκείνη του γειτονικού ισχυρού ροδιακού κράτους. Ακολούθησε η προσάρτηση στη Ρωμαϊκή αυτοκρατορία. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η αναφορά του Στράβωνα για την ύπαρξη τον 1ο αιώνα μ.Χ στη Νίσυρο συγκροτήματος θερμών λουτρών και ιερού προς τιμή του Ποσειδώνα. Τα υπολείμματα των θερμών βρέθηκαν στη θέση των ρωμαϊκών θερμών στους Πάλους. Σήμερα εκεί βρίσκεται ένας μεταβυζαντινός μικρός ναός που οι ντόπιοι ονομάζουν Παναγία η Θερμιανή.
Κατά την παλαιοχριστιανική περίοδο 4ου-7ου αιώνα, η Νίσυρος μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα ανήκε διοικητικά στην Επαρχία των Νήσων, ενώ από τις αρχές του 7ου αιώνα στο ναυτικό θέμα των Κιβυρραιωτών. Από την παλαιοχριστιανική εποχή χρονολογούνται τα ευρήματα εννέα βασιλικών, εκ των οποίων οι τέσσερις βρίσκονταν στο Μανδράκι και μια στον Άγιο Φωκά στους Πάλους. Οι Πάλοι πήραν την ονομασία τους από το λατινικό palus, που ήταν οι πάσσαλοι πρόσδεσης των πλοίων. Έχουν διασωθεί από τους χρόνους εκείνους σπαράγματα από ψηφιδωτά δάπεδα και διάφορα διάσπαρτα αρχιτεκτονικά μέλη που αξιοποιήθηκαν σε δεύτερη χρήση, σε μεταγενέστερη εποχή, για την ανέγερση ναών. Εκτιμάται ότι ο καταστρεπτικός σεισμός του 554 στη γειτονική Κω συνέτριψε τις μνημειώδεις αυτές βασιλικές. Οι μαρτυρίες από τους Μέσους βυζαντινούς χρόνους στο νησί περιορίζονται σε τμήματα μαρμάρινου τέμπλου που εντοιχίστηκαν στο Καθολικό της μονής της Παναγίας της Σπηλιανής, και σε μαρμάρινα αρχιτεκτονικά μέλη, από τα τέλη του 11ου-αρχές 12ου αιώνα, στη Παναγία Φανερωμένη στη περιοχή Καρδιά.
Τα τέλη του 13ου αιώνα για την Νίσυρο, όπως και για τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα, ήταν χρόνια αναστάτωσης και ανασφάλειας μέσα στο πλαίσιο της συνεχώς αποδυναμωνόμενης βυζαντινής κεντρικής διοίκησης. Ύστερα από ένα σύντομο πέρασμα από τα χέρια της Γένοβας, η Νίσυρος το 1309 καταλήφθηκε από τους Ιππότες του Τάγματος του Αγίου Ιωάννη της Ιερουσαλήμ. Σε αυτούς οφείλεται η κατασκευή πάνω από το Μανδράκι του Κάστρου, καθώς και άλλων τεσσάρων οχυρωματικών εγκαταστάσεων που εντοπίζονται στο νησί, στο Παλαιόκαστρο, την Παντονίκη (Εμπορειό), τα Νικιά και το Άργος. Από τον 18ο αιώνα, όταν η πειρατεία στις θάλασσες της Δωδεκανήσου κόπασε, άρχισε η μετοικεσία των κατοίκων του Κάστρου προς το Μανδράκι.
Το σπουδαιότερο προσκύνημα του νησιού είναι η Παναγία η Σπηλιανή που βρίσκεται μέσα στο Κάστρο του Μανδρακίου και η οποία, σύμφωνα με τους ερευνητές, πρέπει να υπήρχε κατά την εποχή της ιπποτοκρατίας. Οι τεκμηριωμένες όμως μαρτυρίες τοποθετούν την ύπαρξη του μοναστηριού από το 1600, με το Καθολικό του να είναι φωλιασμένο μέσα στο σπήλαιο του βράχου. Ο προσκυνητής οδηγείται στην αυλή του αφού ανεβεί τα 130 σκαλοπάτια από το Λαγκάδι. Πάντως η θαυματουργή εικόνα της Παναγίας, της προστάτιδας του νησιού, χρονολογείται στα τέλη του 18ου αιώνα –αρχές του 19ου αιώνα. Το «νιάμερο», το περίφημο πανηγύρι στη Νίσυρο, κρατάει 9 ημέρες με διάφορα θρησκευτικά δρώμενα, ξεκινώντας από την εορτή της Μεταμορφώσεως (6 Αυγούστου) μέχρι ανήμερα το Δεκαπενταύγουστο.
Η εποχή της τουρκοκρατίας για τη Νίσυρο, όπως και για τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα, διήρκεσε από το 1523 μέχρι το 1912 όταν το νησί καταλήφθηκε από τους Ιταλούς. Οι Νισύριοι χάρις στα προνόμια που τους δόθηκαν, διατήρησαν τους τοπικούς θεσμούς αυτοδιοίκησης, οι οποίοι σύμφωνα με τους μελετητές της τοπικής ιστορίας ανάγονταν από την εποχή των Ιπποτών. Αρκετοί μικροί ναοί χρονολογούνται από την εποχή εκείνη. Στα τέλη του 19ου αιώνα ο πληθυσμός του νησιού ανερχόταν σε 4.000 κατοίκους. Τα ιστορικά τεκμήρια των χρόνων εκείνων κατέγραψαν τη λειτουργία επιχειρήσεις θειούχων ιαματικών λουτρών, ενώ η γεωργία, η κτηνοτροφία και η αλιεία γνώριζαν ανάπτυξη εξαιτίας του ηφαιστειογενούς εδάφους που συγκρατεί την υγρασία. Όμως η ντόπια παραγωγή δύσκολα μπορούσε να ικανοποιήσει τις ανάγκες των νησιωτών. Η Επανάσταση των Νεοτούρκων το 1908 κατήργησε τα προνόμια στα νησιά και επέβαλε την υποχρεωτική θητεία. Τότε πολλοί Νισύριοι πήραν το καράβι της μετανάστευσης για την Αλεξάνδρεια, το Πόρτ Σαϊντ, τη Βεγγάζη και τη Κωνσταντινούπολη. Από τα τέλη του 19ου αιώνα άρχισε και το μεταναστευτικό ρεύμα προς την Αμερική.
Η περίοδος της ιταλοκρατίας άφησε πικρές μνήμες, αφού, ιδιαίτερα στα τελευταία χρόνια, το φασιστικό καθεστώς εφάρμοσε πολιτική εξιταλισμού των Δωδεκανήσων. Ιδιαίτερο πλήγμα για τον οικισμό της Νισύρου ήταν ο καταστρεπτικός σεισμό του 1933 που επιτάχυνε το ρεύμα εξόδου των κατοίκων από το νησί. Η Νίσυρο μετά τον Β’ Παγκόσμιο Πόλεμο ενσωματώθηκε το 1948 μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα στο ελληνικό κράτος.