Η ανθρώπινη παρουσία στο νησί της Σερίφου χρονολογείται από την 3η χιλιετία π.Χ., κατά την Πρωτοκυκλαδική περίοδο. Υπάρχουν και ευρήματα κατοίκησης κατά τη Μυκηναϊκή εποχή. Μέχρι τον 7ο π.Χ. αιώνα είχε μοναρχικό πολίτευμα και οι κάτοικοί του φαίνεται ότι ήταν Αιολείς από τη Θεσσαλία. Στη Σέριφο έφθασαν και Ιωνες με αρχηγό τον Ετέοκλο. Οι κάτοικοί του συμμετείχαν στην Α’ Αθηναϊκή Συμμαχία και ακολούθησαν το δημοκρατικό πολίτευμα. Στους Μηδικούς πολέμους αρχικά στήριξαν τους Πέρσες με δεκατρείς τριήρεις, αλλά τελικά συμπαρατάχθηκαν το 480 π.Χ με τους Αθηναίους στη ναυμαχία της Σαλαμίνας, στέλνοντας μαζί με τους Κύθνιους και τους Σίφνιους μια πεντηκόντορο. Συμμετείχαν, επίσης, στη μάχη των Πλαταιών το 479 π.Χ. στο πλευρό της Αθήνας
Από το 363 π.Χ. μέχρι το 308 π.Χ. η Σέριφος βρέθηκε κάτω από την κυριαρχία των Μακεδόνων, για να περιέλθει αργότερα μέχρι 266 π.Χ. στην εξουσία των Πτολεμαίων της Αιγύπτου. Μετά ήρθε ξανά στους Μακεδόνες και το 146 π.Χ. πέρασε στα χέρια των Ρωμαίων. Οι τελευταίοι την κατέστρεψαν το 88 π.Χ. εξαιτίας της συμμαχίας του με τον βασιλιά του Πόντου Μιθριδάτη ΣΤ’. Στη συνέχεια προσαρτήθηκε στην επαρχία της Ασίας κι έγινε τόπος εξορίας πολιτικών καταδίκων.
Στη Σέριφο έχουν εντοπιστεί εγκαταστάσεις πρώιμης εκκαμίνευσης χαλκού από τα μέσα της 2ης χιλιετίας π.Χ. Πήλινα καμίνια έχουν εντοπιστεί στις περιοχές Mούτουλα, στη βόρεια πλαγιά του λόφου Bίγλα, στον Aβεσσαλό και στη χερσόνησο της Kεφάλας. Η μεταλλευτική δραστηριότητα φαίνεται ότι διακόπηκε κατά τους κλασικούς χρόνους για να ξαναρχίσει την εποχή της ρωμαϊκής εποχής.
Ο ερχομός των Λατίνων στις Κυκλάδες μετά την Δ’ Σταυροφορία είχε ως συνέπεια η Σέριφος μαζί με άλλα νησιά να ενταχθεί το 1207 στο Δουκάτο της Νάξου, υπό τον Μάρκο Σανούδο. Ενα τέταρτο της Σερίφου δόθηκε ως φέουδο στο οίκο Μικέλι (1207-1357), ένα άλλο στους Ιουστινιάνι (1207-1412), το μισό του νησιού στους Γκίζι (1207-1334). Επίσης, κυρίαρχοι της Σερίφου έγιναν οι Βραγαδίνι (1334-1354), οι Μιννότι (1354-1373), οι Αδόλδοι (1373-1432), ξανά οι Μικέλι (1432-1537).
Τον Ιούνιο του 1537 την κατέλαβε ο Χαϊρεντίν Μπαρμπαρόσα και γνώρισε την λεηλασία και τον εξανδραποδισμό των κατοίκων. Η πειρατεία υπήρξε μάστιγα, αν και απέκτησε αυτοδιοίκηση με εκλογή «επίτροπου του κοινού» και σώμα δημογεροντίας. Μετά τη σύντομη κατάληψή της από τον ρωσικό στόλο κατά τα Ορλωφικά (1770-1774), η Σέριφος επανήλθε στους Οθωμανούς.
Υψωσε τη σημαία της Επανάστασης την 21η Μαΐου 1821. Οι δημογέροντες Γεώργιος Πρωτονοτάριος και Ιωάννης Κόντες, μαζί με τον γραμματέα Λυμβαίο, ήταν οι αντιπρόσωποι της Σερίφου στις Εθνικές Συνελεύσεις των επαναστατημένων Ελλήνων.
Το 1861 δόθηκε η πρώτη άδεια μεταλλευτικών εργασιών, και από το 1869 άρχισε από την Ελληνική Μεταλλευτική Εταιρεία η συστηματική εξόρυξη των σιδηρομεταλλευμάτων του νησιού στις θέσεις Μέγα (ή Μεγάλο) Λιβάδι και Κουταλάς. Τα κοιτάσματα πέρασαν το 1880 στη Γαλλική εταιρεία «Σέριφος –Σπηλιαλέζα». Το 1887 ακολούθησε μια τρίτη εταιρεία γαλλοελληνικών συμφερόντων με το όνομα Βιάρ-Σγούτας-Ντυφούρ. Από το 1886 το σύνολο των μεταλλείων της Σερίφου περιήλθαν στην εκμετάλλευση της εταιρείας «Σέριφος –Σπηλιαλέζα», που τη διηύθυνε ο Γερμανός μεταλλειολόγος Αιμίλιος Γκρώμαν. Ο τελευταίος απέκτησε μεγάλη επιρροή στη ζωή του νησιού.
Οι σκληρές συνθήκες εργασίας και η έλλειψη μέτρων ασφαλείας στα ορυχεία οδήγησαν στη μεγάλη απεργία στις 7 Αυγούστου του 1916, όταν οι εργάτες αρνήθηκαν να φορτώσουν μετάλλευμα σ’ ένα πλοίο. Στις 20 Αυγούστου κατέφθασαν στο νησί δυνάμεις για να καταστείλουν την απεργία και επακολούθησαν αιματηρές συμπλοκές με αποτέλεσμα να σκοτωθούν εργάτες και χωροφύλακες. Στο Μεγάλο Λιβάδι το ηρώο με τα ονόματα των πεσόντων υπενθυμίζει στις μέρες μας την αιματηρή εργατική απεργία.
