Ευρήματα από την ανθρώπινη κατοίκηση της Τήλου κατά την Τελική Νεολιθική Εποχή βρέθηκαν στο σπήλαιο Χαρκαδιό στην περιοχή της Μυσσαριάς. Εκεί το 1971 η αρχαιολογική σκαπάνη του καθηγητή Νικόλαου Συμεωνίδη βρήκε οστά από ελέφαντες νάνους που είχαν ύψος 1,20 έως 1,60 μ. περίπου, αλλά και οστά άλλων ζώων που χρονολογούνται από το 7000 π.Χ.
Φαίνεται ότι αυτοί οι μικρόσωμοι ελέφαντες προσαρμόστηκαν στο φυσικό περιβάλλον του νησιού, όταν αυτό αποκόπηκε γύρω στο 12000 -8000 π.Χ. εξαιτίας γεωλογικών ανακατατάξεων από την μικρασιατική ακτή. Τα μαστόδοντα αυτά φαίνεται να οδηγήθηκαν στην εξαφάνιση όταν εμφανίστηκαν στο νησί οι πρώτοι άνθρωποι. Επίσης, έχουμε αρχαιολογικές ενδείξεις από την Εποχή του Χαλκού για την παρουσία Μινωιτών στις Λάκκες και τη Γαρίπα και Μυκηναίων στη τοποθεσία Κάστελλος.
Στο Μεγάλο χωριό στα βόρεια του νησιού υπήρχε οικιστική εγκατάσταση Δωριέων. Η αρχαία ακρόπολη βρισκόταν στην κορυφή του λόφου του Κάστρου και κατά τον 4ο αιώνα π.Χ. η πόλη επεκτάθηκε στις νότιες κλιτύες του. Εντύπωση προκαλούν οι ψηλές πυργόκτιστες πεζούλες των ιστορικών χρόνων που δημιουργούσαν χώρο (άνδηρα) για να κτιστούν τα σπίτια. Κάτω από τα σπίτια είχαν σκαφτεί στέρνες για τη συλλογή του νερού της βροχής. Η πόλη είχε τα δυο υπήνεμα λιμάνια της Ερίστου και του Αγίου Αντωνίου. Στην αρχαία ακρόπολη υπήρχε ο ναός του Διός Πολιέως και της Αθηνάς Πολιάδος. Στα θεμέλια του τελευταίου την υστεροβυζαντινή περίοδο κτίστηκε ο ναός του Ταξιάρχη (14ος -15ος αιώνας). Ένας αρχαίος οχυρωματικός περίβολος εντοπίστηκε στον όρμο Λειβάδια στο βραχώδη λόφο του Κάστελλου.
Οι κάτοικοι της Τήλου σε συνεργασία με την ισχυρή ναυτική δύναμη της Λίνδου τον 7ο αιώνα π.Χ. συμμετείχαν στον αποικισμό της Σικελίας. Σύμφωνα με τον Ηρόδοτο, ο τύραννος Γέλων είχε πρόγονο τον Τηλίνη που ανήκε σε εκείνους που ακολούθησαν στους Ρόδιους και ίδρυσαν την Γέλα. Από τους φορολογικούς καταλόγους του 427 π.Χ. αντλούμε την πληροφορία ότι η Τήλος τον 5ο αιώνα π.Χ. ήταν μέλος της Α’ Αθηναϊκής Συμμαχίας. Επίσης γνωρίζουμε ότι οι αριστοκρατικοί που ήταν προσκείμενοι στη Σπάρτη, προσπάθησαν ανεπιτυχώς να ανατρέψουν τη δημοκρατία ύστερα από την κατάληψη της ακρόπολης του νησιού. Από την Τήλο κατάγονταν η Ήρινα, η περίφημη ποιήτρια των μέσων του 4ου αιώνα π.Χ που, σύμφωνα με τα αρχαία επιγράμματα, παρότι πέθανε πρόωρα, η αξία της συγκρινόταν με εκείνη του Ομήρου και της Σαπφούς.
Μετά την περίφημη ναυμαχία της Κνίδου (394 π.Χ) το νησί γνώρισε μια περίοδο ακμής απολαμβάνοντας τα οφέλη μιας ανεξάρτητης δημοκρατικής πόλης. Η Τήλος γύρω στα μέσα του 3ου αιώνα π.Χ. βρέθηκε κάτω από την επιρροή του ναυτικού κράτους της Ρόδου, ενώ ένας ισχυρός σεισμός το 227 π.Χ. προκάλεσε μεγάλες καταστροφές, ιδίως στην οχύρωση της πόλης. Στη συνέχεια ακολούθησε τη μοίρα της Ρόδου γνωρίζοντας από το 42 π.Χ. την κυριαρχία των Ρωμαίων. Όπως και στα αρχαία χρόνια, έτσι και στην Βυζαντινή εποχή, το μικρό νησί της Τήλου βρισκόταν πάντα σε σχέση με τα γειτονικά νησιά, ιδιαίτερα δε με τη Ρόδο και τη Νίσυρο. Διοικητικά ανήκε στο Θέμα της Σάμου, και εκκλησιαστικά υπαγόταν στον Μητροπολίτη της Ρόδου. Βόρεια από το Μεγάλο Χωριό κοντά στην ερειπωμένη εκκλησία των Αγίων Ασωμάτων βρέθηκαν τάφοι πιθανόν από τους παλαιοχριστιανικούς χρόνους.
Από τον 13ο αιώνα και για 200 χρόνια η Τήλος -γνωστή με το όνομα Piscopia- ήταν υπό την κατοχή του τάγματος των Ιωαννιτών ιπποτών της Ρόδου. Κατά την περίοδο της ιπποτοκρατίας κτίστηκαν το Κάστρο του Μεγάλου Χωριού, το Παλιόκαστρο, του Αγίου Στεφάνου ή
Ρουκκούνι, της Αγριοσυκιάς και του Μικρού Χωριού. Τα αρχεία του Τάγματος στη Μάλτα αναφέρουν την παραχώρησή της, το 1366, στον Barello Assanti, με την υποχρέωση να δίνει στον Μεγάλο Μάγιστρο κυνηγετικά γεράκια και μέρος από τα εύρετρα των καραβιών που ναυαγούσαν στην περιοχή.
Οι πηγές αναφέρουν ότι η Τήλος δέχθηκε το 1322 την πρώτη πειρατική επίθεση του οθωμανικού στόλου, ενώ το 1385 παραχωρήθηκε έναντι ενοικίου στον Δραγονέτο Κλαβέλλη από την Ρόδο. Ανάμεσα στα 1461 και 1470 βρέθηκε κάτω από την δικαιοδοσία του Καστελλάνου Νικόλαου Πετρίτη. Πολλές φορές για λόγους ασφαλείας οι κάτοικοι της Τήλου αναγκάστηκαν να μετακινηθούν προσωρινά στη Ρόδο. Τελικά το νησί ύστερα από την παράδοση της Ρόδου παρά την δυναμική αντίσταση των κατοίκων του, πέρασε το 1522 στα χέρια των Οθωμανών, οι παρέμειναν εκεί μέχρι το 1912. Τα πλήγματα που δέχτηκε η Τήλος από την ποικιλώνυμη πειρατεία μέχρι τα τέλη του 18ου αιώνα ήταν πολλά. Χαρακτηριστικό είναι εκείνο του 1675, όταν η Τήλος λεηλατήθηκε από το Γάλλο πειρατή Κρεβελιέ.
Καύχημα των Τηλιακών και ένα από τα αγαπημένα προσκυνήματα των νησιωτών του νοτιοανατολικού Αιγαίου, είναι το μοναστήρι του προστάτη του νησιού Αγίου Παντελεήμονα σε μια κατάφυτη πλαγιά στην Κρυάλλα. Το φρουριακό συγκρότημα της μονής με τον αμυντικό πύργο αναγνωρίζει για κτήτορά του τον μοναχό Ιωνά που ανήγειρε το Καθολικό πριν από τα τέλη του 15ου αιώνα, και το οποίο διαθέτει αξιόλογες τοιχογραφίες. Πρέπει να σημειωθεί ότι σημαντικές ειδήσεις για την περίοδο της τουρκοκρατίας στο νησί μας παρέχει το οργανωμένο αρχείο της μονής.
Το 1912 μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα η Τήλος πέρασε στην κυριαρχία των Ιταλών. Η περίοδος της ιταλοκρατίας τερματίστηκε με την συνθηκολόγηση της Ιταλίας το 1943, οπότε τους διαδέχτηκαν οι Γερμανοί. Μετά τη λήξη του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου και ύστερα από μια δίχρονη βρετανική παρουσία, η Τήλος το 1948 ενσωματώθηκε στην Ελλάδα.