Η Μακρόνησος κατοικείται από την εποχή του Πρωτοκυκλαδικού Πολιτισμού. Λείψανα οικισμού στην περιοχή Λιονάρι χρονολογούνται από το 2500 π.Χ. Σε άλλες θέσεις έχουν ανακαλυφθεί προϊστορικοί τάφοι, θραύσματα αγγείων, όστρακα, καιεργαλεία οψιδιανού.
Στην περιοχή του Αγίου Γεωργίου σώζονται αρχιτεκτονικά μέλη από κτίσματα των κλασικών χρόνων.