Σύμφωνα με τους αρχαιολόγους, η ατείχιστη αρχαία πόλη της Θήρας ιδρύθηκε τον 8ο αιώνα π.Χ. από Δωριείς της Λακωνίας και πιθανόν της Βοιωτίας στο λόφο του Μέσα Βουνού. Η πόλη διατηρήθηκε και κατά τους Ελληνιστικούς χρόνους (3ος -2ος αιώνας π.Χ.). Η Θήρα παρέμεινε ακμαία αφού, όπως μαρτυρεί ο Ηρόδοτος, ο βασιλιάς Γρίνος οργάνωσε στα μέσα του 7ου αιώνα π.Χ. τον αποικισμό των Θηραίων στην Κυρήνη της Λιβύης. Η πόλη αυτή γνώρισε μεγάλη ανάπτυξη και ήταν η πατρίδα του ποιητή Καλλίμαχου.
Στο νησί λατρεύονταν ο Απόλλωνας Καρνείος, ο Ασκληπιός, ο Ερμής, ο Ηρακλής και ο Διόνυσος. Στις ανασκαφές του 1898 από τον Hiller von Gaertringen βρέθηκε ο ναός του Καρνείου Απόλλωνα, το Ηρώον του Θήρα, το αρχαίο θέατρο, το Εφηβείο και τα ιερά της Ισιδας, του Ανουβι και του Σέραπι που σχετίζονται με την εποχή των Πτολεμαίων της Αιγύπτου.
Παρόλο που το νησί θεωρείτο δωρικό κατά τους ιστορικούς χρόνους, εν τούτοις επιγραφές δείχνουν ότι εκεί κατοίκησαν και Ιωνες. Κατά την εποχή των Περσικών πολέμων η Θήρα «εμήδισε» καθώς οι κάτοικοι προσέφεραν «γήν και ύδωρ» στον Ξέρξη. Οπως η Μήλος, η Ανάφη και η Φολέγανδρος δεν συμμετείχε στην Α’ Αθηναϊκή Συμμαχία. Το 425 π.Χ. στις αρχές του Πελοποννησιακού πολέμου, η Θήρα υποτάχθηκε στη ναυτική δύναμη της Αθήνας και κατέβαλε φόρο τρία τάλαντα τα οποία αργότερα αυξήθηκαν σε πέντε.
Στην Ελληνιστική εποχή η Θήρα αναπτύχθηκε αφού έγινε ναυτική βάση από τους Πτολεμαίους της Αιγύπτου. Την εποχή της ρωμαϊκής κατάκτησης υπάχθηκε στην «Επαρχία των νήσων» (Provincia Insularum). Εχουν βρεθεί νομίσματα του νησιού που κόπηκαν από την εποχή του Μάρκου Αυρήλιου μέχρι τον αυτοκράτορα Κόμμοδο με την επιγραφή «ΘΗΡΑΙΩ» ή «ΘΗΡΑΙΩΝ».
Στα χρόνια του Βυζαντίου ανήκε διοικητικά στην Επαρχία των Νήσων με πρωτεύουσα τη Ρόδο. Μετά τον Ιουστινιανό, η Θήρα μαζί με τη Θηρασία έγιναν μέρος του Θέματος του Αιγαίου με πρωτεύουσα τη Σάμο. Ο χριστιανισμός εμφανίστηκε στο νησί από τον 4ο αιώνα. Η ανέγερση του ναού της Παναγίας Επισκοπής στη Μέσα Γωνιά συνδέεται με την εποχή του Αλέξιου Α’ Κομνηνού (1081-1118).
Με το μοίρασμα των εδαφών της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας το 1204 μετά την Δ΄ Σταυροφορία, συνδέθηκε η ίδρυση του Δουκάτου του Αιγαίου το 1207 από τον Μάρκο Σανούδο. Αυτός παραχώρησε τη Θήρα μαζί με την Θηρασία στον Ιάκωβο Βαρότσι. Το 1269 το νησί το κατέλαβαν και πάλι οι Βυζαντινοί, αλλά κατά τη διάρκεια του επταετούς πολέμου του Ανδρόνικου Β΄ Παλαιολόγου με τους Βενετούς επανήλθε στον οίκο των Βαρότσι. Το 1318 δέχθηκε την καταστροφική επίθεση των Ιουστινιάνι της Χίου. Το 1335 ο Νικόλαος Α΄ Σανούδος έδιωξε οριστικά τους Βαρότσι και προσάρτησε το νησί στο Δουκάτο της Νάξου. Μετά από 80 χρόνια ο Ιωάννης Ιάκωβος Κρίσπι το παραχώρησε στον αδελφό του Νικόλαο Κρίσπι, ενώ τη Θηρασία στον αδελφό του Μάρκο που ήταν φεουδάρχης της Ιου. Σύμφωνα με τις πηγές, στα μέσα του 15ου αιώνα η Θήρα είχε υποστεί μεγάλες συμφορές από τις πειρατικές επιδρομές και ο πληθυσμός της είχε συρρικνωθεί στους 300 κατοίκους. Κατέβαλε, μάλιστα, στον Δούκα της Νάξου μόνο 500 δουκάτα.
Ο Ιάκωβος Γ’ Κρίσπι το 1480 παραχώρησε το νησί ως προίκα στον Δομίνικο Πιζάνι που είχε παντρευτεί την κόρη του Φιορέντσα. Ο Πιζάνι καταγόταν από αρχοντική γενιά της Βενετίας και ήταν γιος του Δούκα της Κρήτης. Μετά το θάνατο του Ιάκωβου Γ΄, ο διάδοχός του, Ιωάννης Γ΄ Κρίσπι, βρέθηκε σε διαμάχη με τον Πιζάνι που διεκδικούσε την ηγεμονία στο δουκάτο της Νάξου, κατέλαβε το κάστρο του Σκάρου (La Roka) και προσάρτησε το νησί. Το 1492, μετά το θάνατό του, το κατέλαβε η Βενετία, η οποία το παραχώρησε πάλι στο Δουκάτο της Νάξου.
Κατά την περίοδο της Φραγκοκρατίας η Θήρα έγινε έδρα ρωμαιοκαθολικού επισκόπου. Την εποχή αυτή φαίνεται ότι πήρε το όνομα Σαντορίνη, από την εκκλησία της Αγίας Ειρήνης (Santa Irene). Πολλοί από τους κατοίκους έγιναν ρωμαιοκαθολικοί.
Το 1537 ο θρυλικός πειρατής και αργότερα ναύαρχος του οθωμανικού στόλου, Χαϊρεντίν Μπαρμπαρόσα, που καταγόταν από τη Μυτιλήνη, κατέλαβε και λεηλάτησε το νησί. Οι Τούρκοι μέχρι το 1579 παραχώρησαν έναντι φόρου τη Σαντορίνη στον Εβραίο Ιωσήφ Νάζι. Υστερα από αίτημα των κατοίκων των Κυκλάδων, ο σουλτάνος Μουράτ Γ΄(1574 – 1595) παραχώρησε και στη Σαντορίνη με ορισμό του σημαντικά εμπορικά και αυτοδιοικητικά προνόμια. Μέσα σ’ αυτό το πλαίσιο το νησί παρουσίασε ανάπτυξη στη γεωργία και κύριο εξαγώγιμο προϊόν έγινε το φημισμένο κρασί της Σαντορίνης. Το 1770 ο πληθυσμός του νησιού έφθασε τους 9000 κατοίκους, ενώ από τα τέλη του 18ου αιώνα το νησί είχε σημαντικό ναυτικό στόλο που του έδωσε τη δυνατότητα να διατηρεί εμπορικές σχέσεις με τα μεγάλα λιμάνια της Αλεξάνδρειας και της Κωνσταντινούπολης.
Την 5η Μαΐου 1821, ανήμερα της εορτής της πολιούχου του νησιού Αγίας Ειρήνης, ο απεσταλμένος του Δημήτριου Υψηλάντη, Βαγγέλης Μαζαράκης, ύψωσε την σημαία της Επανάστασης.
Τα πρώτα χρόνια του νεοελληνικού κράτους η Σαντορίνη παρουσίαζε σημαντική εμπορική κίνηση. Τα μεγάλα καράβια της μετέφεραν κρασί στη Ρωσία και από εκεί έφερναν σιτάρι στο νησί και στα λιμάνια Γαλλίας, Ιταλίας και Αγγλίας. Επίσης, γινόταν εξαγωγή θηραϊκής γης στην Αυστρία και στα ελληνικά λιμάνια. Οι πλοιοκτήτες της κατείχαν πλοία μεγάλης χωρητικότητας. Το 1852 στη Θήρα κατοικούσαν 7222 άνθρωποι και διέθετε εμπορικό στόλο 200 πλοίων χωρητικότητας 14755 τόνων, εκ των οποίων τα 31 ξεπερνούσαν τους 200 τόνους.
Σταθμό στη νεότερη ιστορία της Σαντορίνης αποτέλεσε ο καταστρεπτικός σεισμός του 1956, που οδήγησε πολλούς κατοίκους της Θήρας στην εσωτερική μετανάστευση. Επανήλθαν ωστόσο μερικά χρόνια αργότερα και άρχισαν να ξανακτίζουν τα χωριά της Καλντέρας, τα οποία σήμερα, χάρη και στα υπόσκαφα κτίσματά τους, αποτελούν κοσμήματα του Αιγαίου και πόλο έλξης επισκεπτών από όλο τον πλανήτη.
