Τα αρχαιολογικά ευρήματα μαρτυρούν ότι η εγκατάσταση στην Ιο χρονολογείται από την Πρωτοκυκλαδική εποχή και λόγω της γεωγραφικής θέσης της γνώρισε ιδιαίτερη ανάπτυξη κατά την 3η χιλιετία. Είναι γνωστό ότι την περίοδο της κλασικής εποχής ανήκε στην Αθηναϊκή Συμμαχία και πλήρωνε αρχικά ως φόρο υποτέλειας στους Αθηναίους ένα τάλαντο. Σύμφωνα με τις ενδείξεις που υπάρχουν η Ιος δεν πήρε μέρος στην συμμαχία εναντίον των Αθηναίων που είναι γνωστή ως «Κοινόν των Νησιωτών». Φαίνεται, όμως, ότι πήρε μέρος όταν επανιδρύθηκε την εποχή των Πτολεμαίων. Μια αναθηματική πλάκα προς τιμή της γυναίκας του Πτολεμαίου Β’ Φιλάδελφου, Αρσινόης, πιθανολογεί ότι πήρε το όνομα Αρσινόη την εποχή εκείνη
Κατά τη ρωμαιοκρατία, η Ιος υπαγόταν στην «επαρχία των Νησιών» (Provincia Insularum) και στο νησί στέλνονταν εξόριστοι. Καταλήφθηκε το 1207 από τον Μάρκο Σανούδο, ο οποίος και την προσάρτησε στο Δουκάτο της Νάξου. Το 1269 επανήλθε στην εξουσία των Βυζαντινών και το 1292 ανακαταλήφθηκε από τον Δομήνικο Σκιάβι με τη συνδρομή των γαλερών του Μάρκου Β’ Σανούδου. Η ηγεμονία του Σκιάβι διατηρήθηκε μέχρι το 1320, όταν παραχωρήθηκε σαν αποζημίωση στον Μάρκο Β΄Σανούδο.
Στο Δουκάτο της Νάξου έμεινε μέχρι το 1397, όταν μετά τον θάνατο του Φραγκίσκου Κρίσπι, δόθηκε στην εξουσία του Μάρκου Κρίσπι μαζί με το νησί Θηρασία. Εξαιτίας των αλλεπάλληλων πειρατικών επιδρομών ο πληθυσμός είχε ελαττωθεί και τότε ο Κρίσπι ευνόησε την εγκατάσταση αρβανιτών εποίκων από την Πελοπόννησο. Παράλληλα, έκτισε το κάστρο της Χώρας. Το 1450 στην ηγεμονία τον διαδέχθηκε ο πρωτότοκος γιός του Ιάκωβος, ο οποίος επειδή ήταν άτεκνος, το τιμάριο του νησιού ανάλαβε ο θείος του Φραγκίσκος Β΄ και αργότερα ο γιος του Μάρκος Γ΄. Αυτός έδωσε το νησί ως προίκα στην κόρη του Ανδριάνα που παντρεύτηκε το 1508 τον Βενετό ευγενή Ιωάννη- Λουδοβίκο, ή Αλοίσιο Πιζάνι. Ο οίκος των Πιζάνι παρέμεινε στην Ιο μέχρι το 1556 οπότε περιήλθε οριστικά στους Οθωμανούς. Πρέπει να σημειωθεί ότι την κατέλαβε ο Χαϊρεντίν Μπαρμπαρόσα το 1537 και επέβαλε φόρο υποτέλειας. Επί τουρκοκρατίας ήταν γνωστό με το όνομα Ανζα, ή Αϊνέ.
Η Ιος δεινοπάθησε το 1558 από την επιδρομή 14 τουρκικών πειρατικών γαλλιωτών, το δε 1579 αποικίσθηκε ξανά από 200 αρβανίτες που κατέφθασαν εδώ με επικεφαλής τον ιερέα Ποθητό, με την υποστήριξη του μπεηλέρμπεη (ανώτερος στρατιωτικός αξιωματούχος) των νησιών. Οι ιστορικές πηγές αναφέρουν ότι επί Οθωμανών ανήκε στον καζά (επαρχία) της Αθήνας και τη φορολογία είχαν εκμισθώσει από το 1550 και για μια τριετία στον Μεχμέτ Τουραλή έναντι του ποσού των 80.000 ακτζέδων.
Κατά τον Ρωσοτουρκικό πόλεμο (1768-1774) η Ιος κατελήφθη από τους Ρώσους και διοικείτο από τρεις Νιώτες συνδίκους. Μετά τη συνθήκη του Κιουτσούκ Καϊναρτζή (1774) και μέχρι την Επανάσταση του 1821 επανήλθε στην τουρκική κυριαρχία.
Ο Παναγιώτης Αμοιράκης ύψωσε τη σημαία της Επανάστασης στο νησί και ζήτησε την αποστολή όπλων στο νησί με έγγραφό του στις 16 Μαϊου 1821. Σπουδαία μορφή της μετεπαναστατικής Ελλάδας αναδείχθηκε ο Σπυρίδων Ι. Βαλέτας, αρχικά μέλος της Φιλικής Εταιρείας, αργότερα υπουργός της Παιδείας και μεγάλος ευεργέτης του νησιού.
