Οι αρχαιολογικές έρευνες στο νησί της Κώ πιστοποιούν την αδιάλειπτη ανθρώπινη κατοίκισή του από την Ύστερη Νεολιθική Εποχή της 5ης χιλιετίας π.Χ. Καταγράφεται επίσης η έντονη παρουσία των Μινωιτών, μέσα στα πλαίσια του ευρύτατου εμπορικού δικτύου που είχαν οργανώσει μεταξύ του 12ου και 14ου αιώνα ανάμεσα στα νησιά του Αρχιπελάγους και στην ηπειρωτική Ελλάδα. Στο λόφο Σεράγια στην νότια άκρη της σημερινής πόλης, η σκαπάνη των ανασκαφέων έφερε στο φώς μια αρχικά μινωική εγκατάσταση που συνεχίστηκε να κατοικείται από τους μυκηναίους (2000-1100 π.Χ.). Θολωτοί τάφοι με πλούσια κτερίσματα της μυκηναϊκής εποχής εντοπίστηκαν στον Ελαιώνα και τη Λαγκάδα. Οι Δωριείς πιθανόν προερχόμενοι από την Αργολίδα κάνουν την εμφάνισή τους στα τέλη του 10ου π.Χ αιώνα, όπως μαρτυρούν τα πλούσια ταφικά ευρήματα της νεκρόπολης του προϊστορικού οικισμού του νησιού. Κατά την αρχαϊκή εποχή η πόλη –κράτος της Κώ συμμετείχε στην δωρική Εξάπολη μαζί με την Τρίπολη της Ρόδου, την Κνίδο και την Αλικαρνασσό. Παρά τις λιγοστές πληροφορίες που διαθέτουμε για εκείνη την εποχή, φαίνεται πως δεν ευσταθεί η υπόθεση της εγκατάλειψης της αρχαίας πόλης της Κω εξαιτίας ενός καταστροφικού σεισμού. Στον Κέφαλο, στην περιοχή της Αστυπάλαιας όπου υπήρξε η αρχαία πρωτεύουσα του νησιού, συναντάμε τα ευρήματα από έναν δωρικό ναό της ελληνιστικής εποχής, ένα θέατρο και έναν αμυντικό τοίχο.
Η αρχαία πόλη της Κω, σύμφωνα με τον Στράβωνα και τον Διόδωρο τον Σικελιώτη, ιδρύθηκε το 365-366 π.Χ. στα θεμέλια της προϋπάρχουσας Κώ – Μεροπίδος, ύστερα από τον συνοικισμό των διάσπαρτων οικισμών του νησιού. Το 366 π.Χ. ξανακτίστηκε από τον σατράπη της Καρίας Μαύσωλο. Ήταν χτισμένη σύμφωνα με το ιπποδάμειο πολεοδομικό σύστημα και διέθετε σπουδαία δημόσια κτήρια και ιερά. Διέθετε περιμετρικά οχυρωματικό τείχος που περιελάμβανε τη περιοχή του λιμανιού και την μερικώς αναστηλωμένη σήμερα αρχαία αγορά (3ος-4ος αιώνας π.Χ. μέχρι 6ο αιώνα μ.Χ). Μετά την ήττα των Σπαρτιατών στη Μαντίνεια (362 π.Χ.) η Αθήνα έστρεψε το ενδιαφέρον της στην ακμάζουσα Κω και την συμπεριέλαβαν στην Αθηναϊκή Συμμαχία. Όταν στο συμμαχικό πόλεμο του 358-355 π.Χ. η Κως αποστάτησε από την Αθήνα, στο νησί εγκαθιδρύθηκε ένα ολιγαρχικό πολίτευμα. Την απελευθέρωσή της Από τον Μέγα Αλέξανδρο διαδέχθηκε η ταραχώδης περίοδος της διαμάχης των επιγόνων του, Αντίγονου και Πτολεμαίου. Η γέννηση στο νησί του Πτολεμαίου Β’ του Φιλάδελφου, γιού του Πτολεμαίο Α’ και της βασίλισσας Βερενίκης, συγκέντρωσε εκεί το ενδιαφέρον των Πτολεμαίων της Αιγύπτου. Με την οικονομική ακμή του νησιού τα χρόνια εκείνα, συνδέεται ο θρύλος για την ύπαρξη του θησαυροφυλακίου της Κλεοπάτρας στη Κω.
Όταν οι Ρωμαίοι κατέκτησαν το νησί, αυτό προσαρτήθηκε αρχικά στην Επαρχία της Ασίας. Προσέλκυσε μάλιστα το ενδιαφέρον τους επειδή οι κάτοικοι εναντιώθηκαν το 85 π.Χ. στον θρυλικό βασιλιά του Πόντου Μιθριδάτη ΣΤ΄ τον Ευπάτορα. Οι Ρωμαίοι παραχώρησαν προνόμια ελευθερίας και φορολογικής ατέλειας που επικυρώθηκαν αργότερα από τους αυτοκράτορες Κλαύδιο και Αντώνιο Πίο. Στον τελευταίο οφειλόταν η εκ νέου ανοικοδόμηση της πόλης (155 μ.Χ.) ύστερα από τον καταστρεπτικό σεισμό του 142 μ.Χ. Η κατασκευή των πλακοστρωμένων κεντρικών δρόμων συνδυάστηκε με την ανέγερση κατά μήκους τους των πολυτελών ιδιωτικών οικιών. Εκεί ανακαλύφθηκε η περίφημη Casa Romana με εντυπωσιακά μωσαϊκό διάκοσμο, ψηφιδωτά και θέρμες. Στους ρωμαϊκούς χρόνους χτίστηκαν το αναστηλωμένο συγκρότημα των θερμών και βεσπασιανών (2ος-3ος αιώνας μ.Χ., το Νυμφαίο, το γυμνάσιο, το στάδιο και το ωδείο. Στη θέση Nuova Porta βρίσκεται και η οικία με το περίφημο μωσαϊκό της «της αρπαγής της Ευρώπης» (3ος αιώνας π.Χ-3ος αιώνας μ.Χ.).
Το περίφημο Ασκληπιείο
Σε κοντινή απόσταση από την αρχαία πόλη της Κώ στις πλαγιές ενός κατάφυτου μικρού λόφου βρίσκονται τα ερείπια του περίφημου Ασκληπιείου. Στο ιερό αυτό εφαρμόστηκε η επιστημονική ιατρική που αξιοποίησε τις έρευνες της σχολής που ίδρυσε και δίδαξε σε αυτήν ο ιατρός Ιπποκράτης. Οι μαρτυρίες του Κώου ποιητή Ηρώνδα και του γεωγράφου Στράβωνα κατέγραψαν έναν χώρο γεμάτο με τα αναθήματα που ήταν έργα φημισμένων καλλιτεχνών της αρχαιότητας. Εκεί η λατρεία του Ασκληπειού, του γιού του Απόλλωνα, φαίνεται να συνδέεται με την συνοικισμό της αρχαίας πόλης της Κω, ενώ από τον 3ο έως τον 2ο αιώνα π.Χ. κατέστη το σημαντικότερο κέντρο δημόσιας λατρείας του νησιού. Στο εκτεταμένο κτιριακό συγκρότημα του ιερού, κεντρική θέση είχε ένας μικρός ιωνικός ναός αφιερωμένος στον Ασκληπειό, και ένα άβατο για την εγκοίμηση των πιστών που ζητούσαν την θεραπευτική του επέμβαση. Η πανελλήνια φήμη του ιερού οδήγησε στην μεγάλη του ακμή κατά τους ελληνιστικούς και ρωμαϊκούς χρόνους. Εξασφαλίστηκε επίσης ιδιαίτερα μετά το 242 π.Χ η ασυλία του ιερού που έμεινε άθικτα από τις πολεμικές συρράξεις της εποχής. Όταν το Ασκληπιείο βρέθηκε κάτω από την προστασία του βασιλιά της Περγάμου Ευμένη Β’ (αρχές 2ου αιώνα π.Χ.), διαμορφώθηκε η γνωστή σήμερα μνημειακή του μορφή με τον μεγάλο δωρικό ναό του Ασκληπειού και τα εντυπωσιακό πρόπυλο-είσοδο του ιερού. Οι Ρωμαίοι το προίκισαν με ένα συγκρότημα θερμών, βεσπασιανών και βιβλιοθήκη. Η λειτουργία του ιερού θεραπευτικού χώρου φαίνεται από τα ευρήματα ότι διατηρήθηκε μέχρι την ύστερη αρχαιότητα (4ος αιώνας μ.Χ.), για να εγκαταλειφθεί εξαιτίας των καταστρεπτικών σεισμών του 469 και 554 π.Χ. Στα θεμέλια του περίπτερου ναού του Ασκληπειού ανεγέρθηκε τα πρώτα χρόνια του χριστιανισμού στο νησί ο ναός της Παναγίας Τάρσου.
Παλαιοχριστιανικές βασιλικές
Η ιστορική έρευνα επιβεβαιώνει ότι από τους πρώτους χριστιανικούς χρόνους η Κως αναφέρεται ως επισκοπή. Διατηρούνται τα ερείπια τουλάχιστον 20 παλαιοχριστιανικών βασιλικών σε όλο το νησί με εντυπωσιακά ψηφιδωτά δάπεδα, εκ των οποίων η πιο καλά διατηρημένη είναι εκείνη του Αγίου Στεφάνου στον Κέφαλο. Στην αρχαία αγορά της πόλης της Κω υπάρχουν τα υπολείμματα μιας βασιλικής του 5ου αιώνα και ένα βαπτιστήριο στη θέση Επτά βήματα. Στη ιστορία του νησιού καταγράφονται οι καταστρεπτικοί σεισμοί του 464 και 554 μ.Χ., αλλά και οι επιδρομές των Βανδάλων, Ισαύρων, Ονογούρων, Βουλγάρων και Αράβων (5ος-7ος αιώνας μ.Χ.). Τον 11ο αιώνα στο νησί βρέθηκε ο Χριστόδουλος Λατρηνός, ο ιδρυτής αργότερα της μονής του Ιωάννη του Θεολόγου στη Πάτμου. Θεωρείται ο κτήτορας της μονής του Παλιού Πυλίου και αποδέκτης προνομίων από τον Nικηφόρο Bοτανειάτη και Aλέξιο Kομνηνό. Το 1088 έκανε ανταλλαγή των ιδιοκτησιών στην Κώ με την παραχώρηση εκτάσεων στο νησί της Πάτμου.
Ενετοί-Οθωμανοί
Το 1304 το νησί περιήλθε στους Γενουάτες και γύρω στα 1309 στους Ενετούς. Ύστερα από μερικά χρόνια αλληλοδιαδόχων διεκδικήσεων από Ενετούς και Ιωαννίτες Ιππότες, τελικά κατοχυρώθηκε στους τελευταίους που ανάλαβαν να ξανακτίσουν όλα τα κατεστραμμένα αρχαία κάστρα του νησιού (1337). Το 1391 οι Ιππότες προχώρησαν στην κατασκευή ενός μικρού κάστρου στη πόλη της Κώ πάνω στα θεμέλια της οχύρωσης του 4ου αιώνα π.Χ. Την εποχή της ιπποτοκρατίας στο νησί ασκούσε εξουσία ο διοικητής (κομεντόρης) που ήταν διορισμένος από το Συμβούλιο των Ιπποτών της Ρόδου. Σε επαφή με τα περιμετρικά τείχη της πόλης, έχει διασωθεί το μοναδικό κοσμικό κτίσμα της εποχής εκείνης. Πρόκειται για την δίχωρη καμαροσκεπή κατοικία του κομεντόρη του νησιού (1514). Στον τοίχο είναι εντοιχισμένοι ο θυρεός του Mεγάλου Mαγίστρου Fabrizio Del Carretto και το οικόσημο του κομεντόρη Francesco Sans. Κοντά στην είσοδο του κάστρου της Νεραντζιάς, και του τζαμιού της Λότζιας, στην σημερινή πλατεία Ελευθερίας, δεσπόζει ένας αιωνόβιος πλάτανος που η παράδοση θέλει να έχει φυτευτεί από τον ίδιο τον Ιπποκράτη. Οι κάτοικοι της πόλης είχαν το έθιμο να κρεμούν στα σπίτια τους φύλλα από τον πλάτανο ως αλεξιτήριο εναντίον κάθε κακού. Πάντως η μαυριτανικής τεχνοτροπίας κρήνη του γειτονικού τζαμιού, που κτίστηκε το 1786 με έξοδα του ναυάρχου Γαζή Χασάν Πασά, φέρει μία οθωμανική επιγραφή που αναφέρεται στην ευεργεσία του τρεχούμενου νερού.
Οι επιδρομές του οθωμανικού στόλου στο νησί το 1456 και 1477 απείλησαν την κυριαρχία των Ιωαννιτών. Μετά την συνθηκολόγηση της γειτονικής Ρόδου το 1522, η Κως παραδόθηκε στους Οθωμανούς οι οποίοι φρόντισαν τον 16ο αιώνα για τον εποικισμό του με νέους κατοίκους. Ήταν έδρα «καζά» (επαρχιακή διοίκηση) με τον πληθυσμό του τον 17ο και 18ο αιώνα να αποτελείται εξ ημισείας από χριστιανούς και μουσουλμάνους. Υπήρχει επίσης και μια μικρή εβραϊκή κοινότητα. Την περίοδο της τουρκοκρατίας η Κως γνώρισε ημέρες εμπορικής και αγροτικής ανάπτυξης. Κατά την Επανάσταση του 1821 οι έλληνες κάτοικοι του νησιού γνώρισαν τον κατατρεγμό των Τούρκων. Η ναυμαχία του κόλπου του Γέροντα στις 29 Αυγούστου 1824 απέναντι από τη Λέρο, έσωσε τους κατοίκους από φοβερή σφαγή. Μετά το 1830 στη Κω αναπτύχθηκε η κοινοτική αυτοδιοίκηση από τους Έλληνες Αντέπαρχους. Το νησί ανακαταλήφθηκε το 1832 από τους Τούρκους, ενώ το 1912 βρέθηκε κάτω από την ιταλική κατοχή.
Ιταλοκρατία
Με την απόβαση των Ιταλών στη Κω, τα αρχικά αισθήματα ανακούφισης των κατοίκων που προσδοκούσαν αυτονομία και τελικά ένωση με την Ελλάδα, διαδέχτηκαν η αντίδραση και ο φόβος απέναντι στην συστηματική πολιτική «εξιταλισμού» της Δωδεκανήσου που εφάρμοσε το φασιστικό καθεστώς του Μουσολίνι. Χαρακτηριστικές είναι οι πιέσεις που δέχτηκε ο ντόπιος πληθυσμός στη διδασκαλία της ελληνικής γλώσσας και στην διατήρηση της ορθόδοξης θρησκευτικής του ταυτότητας. Σταθμός στη νεότερη ιστορία ήταν ο καταστρεπτικός σεισμός του 1933, που έδωσε την ευκαιρία στους Ιταλούς να αναλάβουν ένα εκτεταμένο πρόγραμμα πολεοδομικής ανασυγκρότησης της πόλης με κύρια χαρακτηριστικά την ανέγερση νέων οικοδομημάτων και την ενσωμάτωση των ανεσκαμμένων αρχαιολογικών χώρων στον ιστό της. Την συνθηκολόγηση των Ιταλών το 1943 επακολούθησε η γερμανική κατοχή του νησιού που πήρε τέλος με την απελευθέρωσή του το 1945 από τους Άγγλους. Στις 7 Μαρτίου του 1948 έγινε η επίσημη τελετή της ενσωμάτωσης της Κω στο ελληνικό κράτος.
Η οικονομία της Κώ τα πρώτα μεταπολεμικά χρόνια στηριζόταν στην γεωργία. Ο φυσικός πλούτος του νησιού και οι αρχαιολογικοί θησαυροί του οδήγησαν τους κατοίκους του από την δεκαετία του 1980 να στραφούν μαζικά στην ανάπτυξη του τουρισμού.