Τα ευρήματα από την επιφανειακή αρχαιολογική έρευνα στο νησί της Σύμης πιστοποιούν την πρώτη ανθρώπινη εγκατάσταση στη Νεότερη Νεολοθική-Χαλκολιθική εποχή και στην εποχή του Χαλκού. Εξαιτίας της γεωγραφικής της θέσης μέσα στον κόλπο της Δωρίδας, η Σύμη ταύτισε την ιστορική της πορεία με αυτή της γειτονικής Ρόδου και της Κώ. Υπάρχουν ίχνη μινωικής επιρροής από την Ύστερη Εποχή του Χαλκού στην Δρακούντα, ενώ στο Κάστρο του οικισμού της Σύμης υπάρχουν σημάδια της παρουσίας των Μυκηναίων.
Η άφιξη των Δωριέων στα τέλη του 9ου αιώνα π.Χ. συνδέεται με όσα κατέγραψε ο Διόδωρος Σικελιώτης για τον αποικισμό του από Αργείους και Λακεδαιμόνιους. Η Σύμη φαίνεται ότι ανήκε στην αμφικτυονία της «δωρικής εξάπολης» που είχε κέντρο το ιερό του Τριοπίου Απόλλωνα στη Κνίδο. Κατά την εποχή των Μηδικών Πολέμων οι Συμιακοί υποχρεώθηκαν να δώσουν πλοία στον Ξέρξη. Στα χρόνια του Πελοποννησιακού Πολέμου (431-404 π.Χ.) το νησί βρισκόταν κάτω από την κυριαρχία των Αθηναίων, πλήρωνε φόρο στο συμμαχικό ταμείο και στο λιμάνι του ανεφοδιάζονταν οι αθηναϊκές τριήρεις. Σύμφωνα με τον Θουκυδίδη, οι Σπαρτιάτες έστησαν εκεί τρόπαιο ύστερα από τη νίκη τους εναντίον των Αθηναίων στα νερά μεταξύ Σύμης και Κνίδου (412 π.Χ.) Η αρχαία ακρόπολη της Σύμης κατά τους αρχαιολόγους οχυρώθηκε αρχικά κατά τον 5ο αιώνα π.Χ. Επιγραφικές μαρτυρίες από τους ελληνιστικούς χρόνους μας δίδουν ενδείξεις για την ακμή του νησιού, το οποίο φαίνεται ότι ανήκε σε έναν από τους δήμους της Περαίας της Ρόδου. Η Σύμη μαζί με τα γειτονικά νησιά περιήλθε την εποχή του Νέρωνα (54-68 μ.Χ.) στην εξουσία των Ρωμαίων, για να ενταχθεί αργότερα στην Επαρχία της Ασίας.
Η παλαιοχριστιανική εποχή του 5ου-6ου αιώνα άφησε τα ίχνη της σε διάφορες περιοχές, όπως στον ναό του Αρχαγγέλου Μιχαήλ στο Πέδι και στα ερείπια παλαιοχριστιανικής βασιλικής στο Νημπορειό στη θέση των ναϊδρίων της Κοίμησης της Θεοτόκου, της Αγίας Κάρας και της Μεταμορφώσεως. Μαρμάρινα αρχιτεκτονικά μέλη σε δεύτερη χρήση έχουν εντοπιστεί σε διάφορους μικρούς ναούς αλλά και στην μονή του Πανορμίτη.
Ακολούθησαν οι επονομαζόμενοι «σκοτεινοί αιώνες» (7ος-9ος αιώνας) και η ιστορικά ατεκμηρίωτη μέχρι σήμερα μεσοβυζαντινή εποχή. Η Σύμη μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα από το 1309 γνώρισε την κυριαρχία των Ιωαννιτών ιπποτών της Ρόδου. Σύμφωνα με τη μαρτυρία του Γάλλου περιηγητή Λακρουά, το νησί πλήρωνε στο τάγμα των ιπποτών του Αγίου Ιωάννη της Ιερουσαλήμ αρχικά μια εισφορά, η οποία το 1352 μετατράπηκε σε καταβολή 500 «άσπρων» ετησίως. Το Κάστρο στο Χωριό επισκευάστηκε το 1507 από τον Μεγάλο Μαγιστρο της Ρόδου Ambroise.
Η κατάληψη της Σύμης το 1522 από τους Οθωμανούς συνοδεύτηκε με την παραχώρηση εκ μέρους τους το 1523 προνομίων αυτοδιοίκησης και την υποχρέωση πληρωμής φόρου κατ΄ αποκοπή. Ορόσημο στην ιστορία του νησιού την εποχή εκείνη αποτελεί η ανάπτυξη της σπογγαλιείας. Οι Συμιακοί ήταν φημισμένοι για τις επιδόσεις στην γυμνή κατάδυση για την ανάσυρση των σφουγγαριών. Μέχρι το 1863 έτσι ψαρεύονταν τα σφουγγάρια, παράλληλα με τη χρήση του καμακιού και της «καγγάβας». Στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε το σκάφανδρο που έφερε μεγάλα κέρδη, ενώ εμπορικοί οίκοι ιδρύθηκαν στις μεγάλες ευρωπαϊκές πόλεις. Τα διώροφα και τριώροφα νεοκλασικά σπίτια με τις βοτσαλωτές αυλές, το κοινοτικό φαρμακείο (Σπετσαρία) και το αναγνωστήριο «Αίγλη» στον Γιαλό και στο Χωριό μαρτυρούν τον πλούτο του νησιού. Επίσης αναπτύχθηκε η ναυπηγική τέχνη με τους περίφημους Συμιακούς καραβομαραγκούς που αργότερα μετέφεραν την τέχνη τους στα καρνάγια της Ρόδου και άλλων νησιών του Αιγαίου. Σπουδαίο ρόλο έπαιξε και η ενασχόληση των κατοίκων της Σύμης με την ναυτιλία, καθώς, σύμφωνα με τις μαρτυρίες, διέθετε περίπου 200 εμπορικά πλοία.
Στη Σύμη βρίσκεται ένα από τα πιο σπουδαία θαλασσινά προσκυνήματα του Αιγαίου, που ανήμερα της εορτής των Ταξιαρχών (8 Νοεμβρίου) και την Πεντηκοστή συγκεντρώνει πλήθος επισκεπτών που έρχονται να προφέρουν τάματα για να έχουν ήρεμα ταξίδια οι ναυτικοί. Είναι το μοναστήρι του Ταξιάρχη Μιχαήλ του Πανορμίτη στον ομώνυμο κόλπο, που χρονολογείται σύμφωνα με τις γραπτές μαρτυρίες από τον 14ο- 15ο αιώνα. Πιθανόν να κτίστηκε πάνω στα ερείπια παλαιοχριστινιακής βασιλικής, ενώ το Καθολικό της μονής, σύμφωνα με την κτητορική επιγραφή, ανακαινίστηκε το 1783 από τον Ροδίτη αρχιτέκτονα Αναστάσιο Καρναβά. Η αργυρόχρυση επένδυση της παλιάς θαυματουργής εικόνα του Ταξιάρχη είναι έργο του κουγιουμτζή Ιωάννη Πελοποννησίου (1724). Το μοναστήρι με σουλτανικό φιρμάνι του 1806 απολάμβανε προστασίας, ενώ δεχόταν δωρεές από τον τσάρο της Ρωσίας. Το αρχείο του περιέχει σημαντικά τεκμήρια για την ιστορία της Σύμης τον 19ο αιώνα και στην περίοδο της ιταλικής κατοχής.
Μετά την επανάσταση του 1821, η Σύμη αποδόθηκε ξανά στην Οθωμανική αυτοκρατορία με το Πρωτόκολλο του Λονδίνου (1830). Το 1912 καταλήφθηκε από τους Ιταλούς, τους οποίους μετά τη συνθηκολόγησή τους, διαδέχθηκαν οι Γερμανοί. Η ενσωμάτωση του νησιού στην Ελλάδα έγινε τον Μάρτιο του 1948.