Την Πάρο κατέλαβαν οι Σάμιοι τον 6ο αιώνα π.Χ, εποχή κατά την οποία γεννήθηκε ο σπουδαίος φυσικός φιλόσοφος Φερεκύδης, μαθητής του Πιττακού που έγινε δάσκαλος του Πυθαγόρα όταν βρέθηκε στη Σάμο. Η τοπική παράδοση, μάλιστα, δείχνει στην ανατολική πλευρά του νησιού τη σπηλιά στην οποία λέγεται ότι έζησε ο φιλόσοφος. Υπάρχει και μια άλλη τοποθεσία που συνδέεται με τον Φερεκύδη στη θέση Αληθινή ανάμεσα στην Ερμούπολη και την Ανω Σύρο. Την εποχή των Μηδικών πολέμων η Σύρος καταλήφθηκε από τους Πέρσες, αλλά το 478 π.Χ. βρέθηκε στην Αθηναϊκή Συμμαχία καταβάλλοντας φόρο στους Αθηναίους. Διατήρησε, όμως, την αυτονομία της έχοντας δική της βουλή και γερουσία. Στο νησί όπως μαρτυρούν τα νομίσματα που βρέθηκαν, λατρεύονταν ο Ποσειδώνας Ασφάλιος, η Αμφιτρήτη, η Αθηνά, ο Πάνας, η Δήμητρα και η Περσεφόνη, οι Κάβειροι, ο Διόνυσος, ο Ερμής, ο Απόλλων και ο Ηρακλής.
Στους Μακεδόνες η Σύρος υποτάχθηκε το 338 π.Χ., μετά τη μάχη της Χερώνειας, φαίνεται δε ότι διατήρησε το πολίτευμά του και μετά την κατάκτησή του από τους Ρωμαίους. Κατά τον 3ο και 2ο αιώνα π.Χ , η κυκλοφορία χάλκινων και αργυρών νομισμάτων μαρτυρεί την ακμή του. Στη βυζαντινή περίοδο ακολούθησε τη μοίρα των υπόλοιπων Κυκλάδων, τον 7ο αιώνα υπέφερε από τις αραβικές πειρατικές επιδρομές και από το 747 έως το 750 δοκιμάστηκε σκληρά από λιμό.
Μετά την άλωση της Πόλης το 1204 από τους Λατίνους Σταυροφόρους, η Σύρος βρέθηκε να ανήκει στο ενετικό Δουκάτο της Νάξου υπό τον Μάρκο Σανούδο (1207). Το 1284 παραχωρήθηκε από τον Μάρκο Β΄ Σανούδο στον πρωτότοκο γιο του Γουλιέλμο για να καταστεί φέουδο των διαδόχων του επί έναν αιώνα. Το 1383 ο Δούκας της Νάξου Φραγίσκος Κρίσπι έδωσε τη Σύρο ως τιμάριο στον Πέτρο Ανδρέα Ζένο, που είχε παντρευτεί τη κόρη του Πετρονέλλα. Κατά το πρώτο τέταρτο του 15ου αιώνα, το νησί ζούσε μέσα στον τρόμο και αντιμετώπιζε μεγάλη φτώχεια, με τους κατοίκους όπως αναφέρουν οι πηγές, να τρέφονται με χαρούπια. Ηταν η εποχή στην οποία κύριός του ήταν ο Νικόλαος Κρίσπι. Το 1494 η Βενετία ανέλαβε τη διοίκηση και έστειλε εκεί Βενετό ρέκτορα.
Οι Οθωνοί κατέλαβαν τη Σύρο στα μέσα του 16ου αιώνα, και το 1566 έως το 1579 την παραχώρησαν στον Εβραίο τραπεζίτη Ιωσήφ Νάζι. Κατά την εποχή εκείνη ο πληθυσμός ανήλθε στους 3000 ανθρώπους. Μετά το θάνατο του Νάζι και μέχρι το 1582, η Σύρος μαζί με την Ανδρο, τη Νάξο, την Πάρο και τη Σαντορίνη δόθηκε έναντι φόρου στον Σουλεϊμάν μπέη. Το 1580 ο Σουλτάνος, ύστερα από σχετικό αίτημα των Συριανών και κατοίκων άλλων κυκλαδίτικων νησιών, παρεχώρησε στο νησί διοικητικά, εκκλησιαστικά, δικαστικά και φορολογικά προνόμια. Οπως αναφέρουν οι πηγές, δεν υπάχθηκε στον καπουδάν πασά (αρχιναύαρχο) του οθωμανικού στόλου, αλλά σε Οθωμανούς μεγιστάνες της Κωνσταντινούπολης.
Η πειρατεία βασάνισε το νησί από τα τέλη της Βενετοκρατίας σ’ όλη τη διάρκεια της Τουρκοκρατίας και μέχρι τον 18ο αιώνα. Σταθμός στην τοπική ιστορία ήταν η επιδρομή του Αλή τσελεπή καπουδάν πασά, το 1617. Αυτός, με πρόσχημα την αρνητική στάση των Καθολικών κατοίκων έναντι των Τούρκων, σκότωσε τον ρωμαιοκαθολικό επίσκοπο Ανδρέα Κάργα και κάποιους προκρίτους, απήγαγε 300 Συριανούς και κατέστρεψε την πόλη καίγοντας μύλους και σπίτια.
Οσον αφορά τον πληθυσμό, οι περισσότεροι κάτοικοι ακολουθούσαν το ρωμαιοκαθολικό δόγμα, διατηρώντας, όμως, την ελληνική γλώσσα. Οταν το 1700 επισκέφτηκε το νησί ο περίφημος περιηγητής και βοτανολόγος Τουρνεφόρ, είχε τους περισσότερους Καθολικούς στο Αιγαίο. Αναφέρει μάλιστα ότι μόνο 7-8 ορθόδοξες οικογένειες υπήρχαν στη Σύρο, με τους Καθολικούς να ανέρχονται σε 6000. Πάντως οι περιηγητές και οι πηγές του 17ου αιώνα αναφέρουν την ύπαρξη ορθόδοξων ναών, όπως εκείνων του Αγίου Νικολάου του «Φτωχού», της Παναγίας Φανερωμένης, της Αγίας Τριάδας, της Αγίας Παρασκευής. Το 1635 στο νησί εγκαταστάθηκαν Καπουτσίνοι μοναχοί που ασχολήθηκαν με την εκπαίδευση. Τον επόμενο αιώνα ήλθαν και Ιησουΐτες και μοναχές του τάγματος των Ουρσουλίνων.
Την εποχή των Ορλωφικών (1770-1774) τη Σύρο κατέλαβε ο ρωσικός στόλος. Τα χρόνια εκείνα αναφέρονται τα ονόματα του Γιαννουλάκη Σαλάχα, Δημήτριου Δουράτσου και Ιωσήφ Ρόσσι ως τοπικών «συνδίκων». Το 1774, μετά τη συνθήκη του Κιουτσούκ Καϊναρτζή, ο σουλτάνος Αβδούλ Χαμήτ αφού αποκεφάλισε το μπέη της Σύρου, παραχώρησε το νησί στην αγαπημένη του ανεψιά Σαχ σουλτάνα, αδελφή του σουλτάνου Σελήμ που αργότερα τον διαδέχτηκε.
Μετά τις Διομολογήσεις ανάμεσα στους Γάλλους και τους Οθωμανούς, ο καθολικός πληθυσμός της Σύρου απολάμβανε την προστασία της Γαλλίας. Αυτό το προνομιακό καθεστώς διατηρήθηκε μέχρι και την εποχή της Επανάστασης του 1821, περίοδο κατά την οποία το νησί κράτησε την ουδετερότητά του. Αυτό το γεγονός οδήγησε στην οικονομική πρόοδο των Συριανών από τα τέλη του 18ου έως τον 19ο αιώνα, καθιστώντας το λιμάνι του νησιού ένα σημαντικό ναυτιλιακό κέντρο. Κατά την Επανάσταση εδώ κατέφυγαν ως πρόσφυγες ναυτικοί και έμποροι από τη Χίο, τα Ψαρά και την Κάσο μεταβάλλοντας σταδιακά την αναλογία καθολικού και ορθόδοξου πληθυσμού.
Από την εποχή του Αγώνα η Σύρος έγινε διοικητικό και πολιτιστικό κέντρο. Στο λιμάνι της διακινούνταν σιτάρι και πολεμοφόδια, και γινόταν η εκποίηση των λαφύρων του πολέμου και της πειρατείας. Το 1828 οι κάτοικοι της Ερμούπολης έφταναν τους 13800, χάρη στη σταδιακή άφιξη προσφύγων από τα νησιά του ανατολικού Αιγαίου, τη Σμύρνη και τις Κυδωνιές.
Η Σύρος μέχρι το 1860 ήταν, σε κίνηση, το πρώτο εμπορικό λιμάνι του νεοσύστατου Ελληνικού Βασιλείου. Αποτελούσε διεθνές κέντρο διακίνησης εμπορευμάτων ανάμεσα στη Ευρώπη και την Ανατολή. Ανθούσε το εμπόριο υφασμάτων, μεταξιού, δερμάτων και σιδήρου. Η ύπαρξη τραπεζικού και πιστωτικού συστήματος ενίσχυσε τη ναυτιλία, το εμπόριο, τη βιοτεχνία, τον πολιτισμό. Η παρακμή του λιμανιού της Σύρου συνδέεται με το τέλος των ιστιοφόρων και την ανάπτυξη της ατμοπλοΐας. Ηρθε τότε η σειρά του Πειραιά να γίνει το πρώτο εμπορικό λιμάνι της χώρας.
Από τον 8ο αιώνα έως και τους Περσικούς πολέμους η Πάρος γνώρισε περιόδους ακμής. Οι πηγές καταγράφουν το ρόλο που έπαιξε στον πόλεμο στο Ληλάντιο πεδίο (7ος-8ος αιώνας). Οι Πάριοι ίδρυσαν αποικία στη Θάσο (680 π.Χ.), ομώνυμη με το νησί πόλη στον Πόντο, αλλά και την Φάρο στην Αδριατική. Σημαντικό ρόλο στην ευμάρεια της Πάρου κατά την αρχαιότητα έπαιξαν τα λατομεία του περίφημου «λιχνίτη», όπως ήταν γνωστό το παριανό μάρμαρο. Στο νησί γεννήθηκαν οι διάσημοι αγαλματοποιοί Σκόπας και Αγοράκριτος και οι ζωγράφοι Νικάνωρ και Αρκεσίλαος. Πάριος ήταν και ο μεγάλος λυρικός ποιητής Αρχίλοχος.
Με το νησί συνδέεται και το περίφημο «Πάριον Χρονικό» ή «Μάρμαρον». Πρόκειται για μια ελληνική επιγραφή, γραμμένη στην αττική διάλεκτο από άγνωστο συγγραφέα, κατά την εποχή του άρχοντα Διόδμητου στην Αθήνα, το 264 ή 263 π.Χ. Είναι ένας χρονολογικός πίνακας των πιο σημαντικών ιστορικών γεγονότων από την εποχή του Κέκροπα, του μυθικού πρώτου βασιλιά της Αθήνας. Το Πάριο Χρονικό βρέθηκε τον 1627 πάνω σε μια κολοβωμένη στήλη, μεταφέρθηκε από τον κόμη του Arundel στη Σμύρνη, μετά στο Λονδίνο, για να καταλήξει τελικά στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης.
Την εποχή των Μηδικών πολέμων η Πάρος έγινε αγκυροβόλιο του Περσικού στόλου. Οταν ο Μιλτιάδης την πολιόρκησε με 70 πλοία οι Παριανοί συμφώνησαν να παραδοθούν. Αρνήθηκαν, όμως, όταν όμως είδαν μεγάλη φωτιά από την πλευρά της Μυκόνου, γιατί θεώρησαν ότι οι Πέρσες ήταν κοντά και θα προσέτρεχαν σε βοήθειά τους. Ετσι έμεινε παροιμιώδης η φράση «αναπαριάζειν» γι’ αυτούς που αθετούν τις υποσχέσεις τους.
Το νησί κατέλαβε ο Θεμιστοκλής και το ενέταξε στη Α΄ Αθηναϊκή Συμμαχία, ενώ αργότερα πήρε μέρος στη Β’ Αθηναϊκή Συμμαχία (377 π.Χ). Το 357 π.Χ. οι Πάριοι σε συνεννόηση με τους Χιώτες απομακρύνθηκαν από την επιρροή της Αθήνας. Από το 338 π.Χ. η Πάρος περιήλθε διαδοχικά στην κυριαρχία των Μακεδόνων, των Πτολεμαίων, του Μιθριδάτη και των Ρωμαίων (140 π.Χ.). Με την έλευση του χριστιανισμού στο νησί σχετίζεται, σύμφωνα με την παράδοση, η ανέγερση της Παναγίας Εκατονταπυλιανής ή Καταπολιανής στην Παροικιά. Η παράδοση θέλει να κτίζεται από τον Μέγα Κωνσταντίνο που έτσι εκπλήρωσε το τάμα της μητέρας του Αγίας Ελένης, όταν ύστερα από θαλασσοταραχή προσορμίστηκε στην Πάρο, κατά το ταξίδι της στα Ιεροσόλυμα, το 326, για την ανεύρεση του Τιμίου Σταυρού. Ο Ιουστινιανός τον 6ο αιώνα ανοικοδόμησε τον μεγαλοπρεπή ναό της τρίκλιτης βασιλικής που συγκαταλέγεται στα σημαντικότερα παλαιοχριστιανικά μνημεία.
Οταν το 1207 ο Μάρκος Σανούδος ίδρυσε το Δουκάτο της Νάξου ως αποτέλεσα της Δ΄ Σταυροφορίας, η Πάρος μαζί με άλλα κυκλαδονήσια εντάχτηκε σ’ αυτό. Το 1389 δόθηκε ως προίκα από τη δούκισσα Φιορέντζα Σανούδου στη μοναχοκόρη της Μαρία, όταν παντρεύτηκε τον Γάσπαρο Σομμαρίπα. Το 1414 δόθηκε στον πρωτότοκο γιο της Μαρίας, Κρουσίνο Σομμαρίπα, και αργότερα κύριος του νησιού έγινε ο οίκος των Βενιέρι. Με την εποχή της φραγκοκρατίας στο νησί συνδέεται η ανέγερση των κάστρων στο λιμάνι της Νάουσας, στον Κέφαλο και την Παροικιά. Το 1537 το νησί γνώρισε την ληστρική κατάληψη από τον Χαίρεντίν Μπαρμπαρόσα. Υστερα από την ηρωική άμυνα του Βερνάρδου Σαγρέδου στο κάστρο του Κεφάλου, οι Τούρκοι, σύμφωνα με τις μαρτυρίες, αφού σκότωσαν τους ηλικιωμένους, πήραν τους νέους για να επανδρώσουν ως κωπηλάτες τα τούρκικα κάτεργα. Με το τέλος της βενετικής κυριαρχίας στις Κυκλάδες, η Πάρος παραχωρήθηκε έναντι πληρωμής φόρου στον Εβραίο Ιωσήφ Νάζι (1566-1579).
Στα ασφαλή λιμάνια του νησιού κατά την τουρκοκρατία έβρισκαν καταφύγιο διάφοροι πειρατές που λυμαίνονταν τις θάλασσες των Κυκλάδων. Με αφορμή την καταδίωξή τους ο καπουδάν πασάς Μουσταφά Καπλάν λεηλάτησε το 1666 την Παροικιά, σύλησε την Εκατονταπυλιανή και εξανδραπόδισε 400 Παριανούς. Πάντως, από το 1580, ύστερα από αίτημα των κατοίκων του νησιού, παραχωρήθηκαν προνόμια από τον Σουλτάνο που οδήγησαν στην ανάπτυξη αυτοδιοικητικών θεσμών και στη γενικότερη οικονομική ανάπτυξη. Αξίζει να σημειωθεί ότι από την Πάρο κατάγονταν 6 δραγουμάνοι του οθωμανικού στόλου που αναπλήρωναν τον καπουδάν πασά στη διοίκηση του Αιγαίου. Ο Κωνσταντίνος Βεντούρας και πέντε μέλη της οικογένειας Μαυρογένη κατείχαν αυτή τη θέση.
Κατά την περίοδο του ρωσοτουρκικού πολέμου (1768-1774) στο λιμάνι της Νάουσας είχε τη ναυτική του βάση ο ρωσικός στόλος με ναυάρχους τον Ορλώφ και Σπυριδώφ. Τη σημαία της Επανάστασης στο νησί σήκωσε ο Παναγιώτης Δημητρακόπουλος στις 24 Απριλίου 1821, ενώ εκεί πέθανε το 1840 η θρυλική Μαντώ Μαυρογένους.